Disruption of FOXO3a-miRNA feedback inhibition of IGF2/IGF-1R/IRS1 signaling confers Herceptin resistance in HER2-positive breast cancer.
Disruption of FOXO3a-miRNA feedback inhibition of IGF2/IGF-1R/IRS1 signaling confers Herceptin resistance in HER2-positive breast cancer.
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FOXO3a-miRNA 对 IGF2/IGF-1R/IRS1 信号传导的反馈抑制的破坏导致 HER2 阳性乳腺癌对赫赛汀产生耐药性
DOI：
10.1038/s41467-021-23052-9
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发表时间：
2021-05-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zheng G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo L;Zhang Z;Qiu N;Ling L;Jia X;Song Y;Li H;Li J;Lyu H;Liu H;He Z;Liu B;Zheng G
对赫赛汀的耐药性是成功治疗HER 2阳性乳腺癌的一个重大挑战。在这里，我们发现在赫赛汀敏感细胞中，FOXO 3a调节特定的miRNA来控制IGF 2和IRS 1的表达，保留基本的IGF 2/IGF-1 R/IRS 1信号。基本活性维持PPP 3CB的表达，PPP 3CB是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2B的亚基，以限制FOXO 3a磷酸化（p-FOXO 3a），诱导IGF 2和IRS 1靶向miRNA。然而，在赫赛汀耐药细胞中，由于PPP 3CB的转录抑制，p-FOXO 3a水平升高，破坏了FOXO 3a和miRNA形成的负反馈抑制环，从而上调IGF 2和IRS 1。此外，我们检测到显着增加IGF 2在血液中和IRS 1在乳腺癌患者的肿瘤与含赫赛汀方案反应差。总的来说，我们证明IGF 2/IGF-1 R/IRS 1信号在赫赛汀耐药乳腺癌中通过破坏FOXO 3a-miRNA负反馈抑制而异常激活。这些见解为确定预测性生物标志物和克服赫赛汀耐药性的有效策略提供了途径。
Resistance to Herceptin represents a significant challenge for successful treatment of HER2-positive breast cancer. Here, we show that in Herceptin-sensitive cells, FOXO3a regulates specific miRNAs to control IGF2 and IRS1 expression, retaining basic IGF2/IGF-1R/IRS1 signaling. The basic activity maintains expression of PPP3CB, a subunit of the serine/threonine-protein phosphatase 2B, to restrict FOXO3a phosphorylation (p-FOXO3a), inducingIGF2- andIRS1-targeting miRNAs. However, in Herceptin-resistant cells, p-FOXO3a levels are elevated due to transcriptional suppression ofPPP3CB, disrupting the negative feedback inhibition loop formed by FOXO3a and the miRNAs, thereby upregulating IGF2 and IRS1. Moreover, we detect significantly increased IGF2 in blood and IRS1 in the tumors of breast cancer patients with poor response to Herceptin-containing regimens. Collectively, we demonstrate that the IGF2/IGF-1R/IRS1 signaling is aberrantly activated in Herceptin-resistant breast cancer via disruption of the FOXO3a-miRNA negative feedback inhibition. Such insights provide avenues to identify predictive biomarkers and effective strategies overcoming Herceptin resistance.
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