Structural mimicry of a-loop tyrosine phosphorylation by a pathogenic FGF receptor 3 mutation.
Structural mimicry of a-loop tyrosine phosphorylation by a pathogenic FGF receptor 3 mutation.
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致病性 FGF 受体 3 突变对 a 环酪氨酸磷酸化的结构模拟。
DOI：
10.1016/j.str.2013.07.017
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发表时间：
2013-10-08
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Mohammadi, Moosa
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang, Zhifeng;Chen, Huaibin;Blais, Steven;Neubert, Thomas A.;Li, Xiaokun;Mohammadi, Moosa
FGF受体3（FGFR3）的酪氨酸激酶结构域（FGFR3）的K650E功能增益突变引起了thatatophoric Dyplasia II型，一种新生儿致命的先天性矮人症状综合征，当在体外获得时，它会导致癌变。在本报告中，我们确定了具有这种致病性突变的FGFR3激酶结构域的晶体结构，并表明该突变引入了分子内氢键网络以稳定活性态构象。在晶体中，突变的FGFR3激酶在激酶插入自磷酸化位点的反磷酸化作用中被捕，这强调了K650E突变避免了激酶激活中A-环酪氨酸磷酸化的要求。对这种反磷酸化复合物的分析将光呈现到酪氨酸反磷酸化特异性的决定因素上。我们提出，针对这种致病性FGFR3激酶的靶向抑制可以通过小分子激酶抑制剂可实现，这些抑制剂有选择地结合FGFR3激酶的活化状态构象。
The K650E gain-of-function mutation in the tyrosine kinase domain of FGF receptor 3 (FGFR3) causes Thanatophoric Dysplasia type II, a neonatal lethal congenital dwarfism syndrome, and when acquired somatically, it contributes to carcinogenesis. In this report, we determine the crystal structure of the FGFR3 kinase domain harboring this pathogenic mutation and show that the mutation introduces a network of intramolecular hydrogen bonds to stabilize the active-state conformation. In the crystal, the mutant FGFR3 kinases are caught in the act of trans-phosphorylation on a kinase insert autophosphorylation site, emphasizing the fact that the K650E mutation circumvents the requirement for A-loop tyrosine phosphorylation in kinase activation. Analysis of this trans-phosphorylation complex sheds light onto the determinants of tyrosine trans-phosphorylation specificity. We propose that the targeted inhibition of this pathogenic FGFR3 kinase may be achievable by small molecule kinase inhibitors that selectively bind the active-state conformation of FGFR3 kinase.
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DOI：
10.1038/nrm3528
发表时间：
2013-03
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Bae JH;Lew ED;Yuzawa S;Tomé F;Lax I;Schlessinger J
通讯作者：
Schlessinger J
DOI：
10.1073/pnas.0914157107
发表时间：
2010-02-16
影响因子：
11.1
作者：
Bae, Jae Hyun;Boggon, Titus J.;Schlessinger, Joseph
通讯作者：
Schlessinger, Joseph
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.9
作者：
Foldynova-Trantirkova, Silvie;Wilcox, William R.;Krejci, Pavel
通讯作者：
Krejci, Pavel