Reversible inhibition of PSD-95 mRNA translation by miR-125a, FMRP phosphorylation, and mGluR signaling.
Reversible inhibition of PSD-95 mRNA translation by miR-125a, FMRP phosphorylation, and mGluR signaling.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.05.006
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发表时间：
2011-06-10
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Bassell GJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Muddashetty RS;Nalavadi VC;Gross C;Yao X;Xing L;Laur O;Warren ST;Bassell GJ
RISC和microRNA如何选择性地和可逆地调节mRNA翻译以响应受体信号传导的分子机制尚不清楚，但可以提供翻译的时间和空间控制手段。在这里，我们表明，miR-125 a靶向PSD-95 mRNA允许可逆的抑制翻译和调节mGluR信号。抑制miR-125 a增加了树突中的PSD-95水平并改变了树突棘形态。PSD-95表达的双向控制取决于miR-125 a和FMRP磷酸化状态。在Fmr 1 KO中，突触处的miR-125 a水平及其与AGO 2的相关性降低。FMRP磷酸化促进PSD-95 mRNA上AGO 2-miR-125 a抑制复合物的形成，而mGluR翻译信号需要FMRP去磷酸化和AGO 2从mRNA中释放。这些发现揭示了一种新的机制，即FMRP磷酸化为AGO 2和microRNA提供了一个可逆的开关，以选择性地调节受体激活时突触处的mRNA翻译。
The molecular mechanism how RISC and microRNAs selectively and reversibly regulate mRNA translation in response to receptor signaling is unknown but could provide a means for temporal and spatial control of translation. Here we show that miR-125a targeting PSD-95 mRNA allows reversible inhibition of translation and regulation by mGluR signaling. Inhibition of miR-125a increased PSD-95 levels in dendrites and altered dendritic spine morphology. Bidirectional control of PSD-95 expression depends on miR-125a and FMRP phosphorylation status. miR-125a levels at synapses and its association with AGO2 is reduced in Fmr1 KO. FMRP phosphorylation promotes the formation of an AGO2-miR-125a inhibitory complex on PSD-95 mRNA, whereas mGluR signaling of translation requires FMRP dephosphorylation and release of AGO2 from the mRNA. These findings reveal a novel mechanism whereby FMRP phosphorylation provides a reversible switch for AGO2 and microRNA to selectively regulate mRNA translation at synapses in response to receptor activation.
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