Inhibition of the severe acute respiratory syndrome 3CL protease by peptidomimetic alpha,beta-unsaturated esters.
Inhibition of the severe acute respiratory syndrome 3CL protease by peptidomimetic alpha,beta-unsaturated esters.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2005.05.065
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发表时间：
2005-09-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Wong CH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shie JJ;Fang JM;Kuo TH;Kuo CJ;Liang PH;Huang HJ;Wu YT;Jan JT;Cheng YS;Wong CH
由Phe-Phe二肽和4-（二甲氨基）肉桂酸衍生的二肽缀合的酯通过抑制3CL蛋白酶而显示出有效的抗SARS活性。严重急性呼吸综合征冠状病毒的3CL蛋白酶对多聚蛋白的蛋白水解加工是病毒繁殖所必需的。合成了一系列三肽α，β-不饱和酯和酮亚甲基电子等排体，包括AG 7088，并以3CL蛋白酶为靶点进行了测定。虽然AG 7088无活性（IC 50> 100 μM），但酮亚甲基电子等排体和含有P1和P2苯丙氨酸残基的三肽α，β-不饱和酯显示出适度的抑制活性（IC 50 = 11-39 μM）。Phe-Phe二肽抑制剂18 a-e是基于酶-抑制剂复合物的计算机建模而设计的。最有效的抑制剂18 c是通过Phe-Phe二肽α，β-不饱和酯与4-（二甲基氨基）肉桂酸缩合获得的，抑制常数为0.52 μM。基于细胞的测定还表明18 c是无毒的抗SARS剂，其EC 50值为0.18 μM。
The dipeptide-conjugated ester derived from Phe-Phe dipeptide and 4-(dimethylamino)cinnamic acid shows a potent anti-SARS activity by inhibition of the 3CL protease. The proteolytic processing of polyproteins by the 3CL protease of severe acute respiratory syndrome coronavirus is essential for the viral propagation. A series of tripeptide α,β-unsaturated esters and ketomethylene isosteres, including AG7088, are synthesized and assayed to target the 3CL protease. Though AG7088 is inactive (IC50 > 100 μM), the ketomethylene isosteres and tripeptide α,β-unsaturated esters containing both P1 and P2 phenylalanine residues show modest inhibitory activity (IC50 = 11–39 μM). The Phe-Phe dipeptide inhibitors 18a–e are designed on the basis of computer modeling of the enzyme–inhibitor complex. The most potent inhibitor 18c with an inhibition constant of 0.52 μM is obtained by condensation of the Phe-Phe dipeptide α,β-unsaturated ester with 4-(dimethylamino)cinnamic acid. The cell-based assays also indicate that 18c is a nontoxic anti-SARS agent with an EC50 value of 0.18 μM.
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DOI：
10.1016/s0140-6736(03)13077-2
发表时间：
2003-04-19
期刊：
Lancet (London, England)
影响因子：
--
作者：
Peiris JS;Lai ST;Poon LL;Guan Y;Yam LY;Lim W;Nicholls J;Yee WK;Yan WW;Cheung MT;Cheng VC;Chan KH;Tsang DN;Yung RW;Ng TK;Yuen KY;SARS study group
通讯作者：
SARS study group
DOI：
10.1074/jbc.m310875200
发表时间：
2004-01-16
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Fan K;Wei P;Feng Q;Chen S;Huang C;Ma L;Lai B;Pei J;Liu Y;Chen J;Lai L
通讯作者：
Lai L
影响因子：
7.3
作者：
Dragovich, PS;Prins, TJ;Worland, ST
通讯作者：
Worland, ST
影响因子：
56.9
作者：
Anand, K;Ziebuhr, J;Hilgenfeld, R
通讯作者：
Hilgenfeld, R
影响因子：
2.7
作者：
Ohba, T;Ikeda, E;Takei, H
通讯作者：
Takei, H