Synthesis and preliminary evaluation of novel 11C-labeled GluN2B-selective NMDA receptor negative allosteric modulators
Synthesis and preliminary evaluation of novel 11C-labeled GluN2B-selective NMDA receptor negative allosteric modulators
复制标题
新型11C标记GluN2B选择性NMDA受体负变构调节剂的合成及初步评价
DOI：
10.1038/s41401-020-0456-9
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发表时间：
2020-07
影响因子：
8.2
通讯作者：
Zhang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun Jiyun;Kumata Katsushi;Chen Zhen;Zhang Yiding;Chen Jiahui;Hatori Akiko;Fu Hualong;Rong Jian;Deng Xiaoyun;Yamasaki Tomoteru;Xie Lin;Hu Kuan;Fujinaga Masayuki;Yu Qingzhen;Shao Tuo;Collier Thomas Lee;Josephson Lee;Shao Yihan;Du Yunfei;Wang Lu;Xu Hao;Zhang
N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）通过调节兴奋性神经传递，在哺乳动物中枢神经系统（CNS）的生理功能中发挥着关键作用，包括学习、记忆和突触可塑性。 GluN2B 归因于各种中枢神经系统疾病和神经退行性疾病的病因病理学，是 NMDAR 临床前和临床研究中研究最充分的亚型之一。在此，我们报告了用于正电子发射断层扫描（PET）成像的两种含有 N,N-二甲基-2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酰胺的 11C 标记 GluN2B 选择性负变构调节剂（NAM）的合成和临床前评估。两个 PET 配体，即 [~(11)C]31 和 [~(11)C]37（分别也称为 N2B-1810 和 N2B-1903）用 [~(11)C]CH_3I 标记，具有良好的放射化学产率（相对于起始 [~(11)C]CO_2 的衰变校正分别为 28% 和 32%）、高放射化学纯度 (>99%) 和高摩尔活性（>74GBq/μmol）。特别是，体外放射自显影研究表明，PET 配体 [~(11)C]31 与 GluN2B 亚型具有中等程度的特异性结合。然而，由于体内 PET 成像研究显示 [~(11)C]31 的大脑摄取有限（最多 0.5 SUV），因此对于这种化学型，由于结合特异性低且体内代谢快，需要进一步的药物化学和 ADME 优化。
N-methyl-D-aspartate receptors(NMDARs)play critical roles in the physiological function of the mammalian central nervous system(CNS), including learning, memory, and synaptic plasticity, through modulating excitatory neurotransmission. Attributed to etiopathology of various CNS disorders and neurodegenerative diseases, GluN2B is one of the most well-studied subtypes in preclinical and clinical studies on NMDARs. Herein, we report the synthesis and preclinical evaluation of two 11C-labeled GluN2B-selective negative allosteric modulators(NAMs)containing N,N-dimethyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)acetamides for positron emission tomography(PET)imaging. Two PET ligands, namely [~(11)C]31 and [~(11)C]37(also called N2B-1810 and N2B-1903, respectively)were labeled with [~(11)C]CH_3I in good radiochemical yields(decay-corrected 28% and 32% relative to starting [~(11)C]CO_2, respectively), high radiochemical purity(>99%)and high molar activity(>74GBq/µmol). In particular, PET ligand [~(11)C]31 demonstrated moderate specific binding to GluN2B subtype by in vitro autoradiography studies. However, because in vivo PET imaging studies showed limited brain uptake of [~(11)C]31(up to 0.5 SUV), further medicinal chemistry and ADME optimization are necessary for this chemotype attributed to low binding specificity and rapid metabolism in vivo.
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影响因子：
5
作者：
Zhang X;Kumata K;Yamasaki T;Cheng R;Hatori A;Ma L;Zhang Y;Xie L;Wang L;Kang HJ;Sheffler DJ;Cosford NDP;Zhang MR;Liang SH
通讯作者：
Liang SH
DOI：
10.1146/annurev.pharmtox.011008.145533
发表时间：
2010
影响因子：
12.5
作者：
Niswender CM;Conn PJ
通讯作者：
Conn PJ
影响因子：
3.1
作者：
Waterhouse, Rikki N
通讯作者：
Waterhouse, Rikki N
影响因子：
3.1
作者：
Jasper van der Aart;M. Yaqub;E. Kooijman;J. Bakker;J. Langermans;R. Schuit;M. Hofman;J. Christiaans;A. Lammertsma;A. Windhorst;B. V. van Berckel
通讯作者：
Jasper van der Aart;M. Yaqub;E. Kooijman;J. Bakker;J. Langermans;R. Schuit;M. Hofman;J. Christiaans;A. Lammertsma;A. Windhorst;B. V. van Berckel
影响因子：
9.3
作者：
Yu, Qian;Huang, Shanshan;Nie, Liming
通讯作者：
Nie, Liming