The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer.
The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer.
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CD155/TIGIT轴可促进并保持表达新抗原的胰腺癌的免疫逃避。
DOI：
10.1016/j.ccell.2021.07.007
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发表时间：
2021-10-11
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Jacks T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Freed-Pastor WA;Lambert LJ;Ely ZA;Pattada NB;Bhutkar A;Eng G;Mercer KL;Garcia AP;Lin L;Rideout WM 3rd;Hwang WL;Schenkel JM;Jaeger AM;Bronson RT;Westcott PMK;Hether TD;Divakar P;Reeves JW;Deshpande V;Delorey T;Phillips D;Yilmaz OH;Regev A;Jacks T
在慢性病毒感染和癌症的免疫逃逸过程中，CD155/TIGIT轴可被利用。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致命的恶性肿瘤，迄今为止，基于免疫的治疗该疾病的策略大多不成功。我们证实了先前的报道，即很大一部分PDAC具有预测的高亲和力MHC I类限制性新表位，并将这些发现扩展到晚期/转移性疾病。利用多种表达新抗原的PDAC临床前模型，我们证明肿瘤内新抗原特异性CD8 + T细胞呈现多种功能失调状态，类似于PDAC患者的肿瘤浸润淋巴细胞。从机制上讲，对CD155/TIGIT轴进行基因和/或药物调节足以促进表达新抗原的原发性PDAC的免疫逃逸。最后，我们证明CD155/TIGIT轴对于维持PDAC的免疫逃逸至关重要，并发现了一种联合免疫疗法（TIGIT/PD - 1联合阻断加上CD40激动剂），该疗法在临床前模型中引发了显著的抗肿瘤反应，目前已准备进行临床评估。
Freed - Pastor等人将CD155/TIGIT轴确定为胰腺癌免疫逃逸的关键驱动因素。新表位预测揭示了一部分具有预测的高亲和力新表位的人类胰腺癌患者，并且通过临床前模型进行的功能研究确定了一种能够引发显著抗肿瘤反应的联合免疫疗法（TIGIT/PD - 1联合阻断加上CD40激动剂）。
The CD155/TIGIT axis can be co-opted during immune evasion in chronic viral infections and cancer. Pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal malignancy, and immune-based strategies to combat this disease have been largely unsuccessful to date. We corroborate prior reports that a substantial portion of PDAC harbors predicted high affinity MHC class I-restricted neoepitopes and extend these findings to advanced/metastatic disease. Using multiple preclinical models of neoantigen-expressing PDAC, we demonstrate that intratumoral neoantigen-specific CD8+ T cells adopt multiple states of dysfunction, resembling those in tumor-infiltrating lymphocytes of PDAC patients. Mechanistically, genetic and/or pharmacologic modulation of the CD155/TIGIT axis was sufficient to promote immune evasion in autochthonous neoantigen-expressing PDAC. Finally, we demonstrate that the CD155/TIGIT axis is critical to maintain immune evasion in PDAC and uncover a combination immunotherapy (TIGIT/PD-1 co-blockade plus CD40 agonism) that elicits profound anti-tumor responses in preclinical models, now poised for clinical evaluation. Freed-Pastor et al. identify the CD155/TIGIT axis as a key driver of immune evasion in pancreas cancer. Neoepitope prediction reveals a subset of human pancreas cancer patients with predicted high affinity neoepitopes and functional interrogation using preclinical models identifies a combination immunotherapy approach (TIGIT/PD-1 co-blockade plus CD40 agonism) capable of eliciting profound anti-tumor responses.
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影响因子：
4.6
作者：
Bankhead P;Loughrey MB;Fernández JA;Dombrowski Y;McArt DG;Dunne PD;McQuaid S;Gray RT;Murray LJ;Coleman HG;James JA;Salto-Tellez M;Hamilton PW
通讯作者：
Hamilton PW
影响因子：
46.9
作者：
Becht, Etienne;McInnes, Leland;Newell, Evan W.
通讯作者：
Newell, Evan W.
影响因子：
4.6
作者：
Akama-Garren, Elliot H.;Joshi, Nikhil S.;Jacks, Tyler
通讯作者：
Jacks, Tyler
使用逆行病毒载体递送和体内 CRISPR/Cas9 介导的体细胞基因组编辑进行胰腺癌建模。
影响因子：
10.5
作者：
Chiou SH;Winters IP;Wang J;Naranjo S;Dudgeon C;Tamburini FB;Brady JJ;Yang D;Grüner BM;Chuang CH;Caswell DR;Zeng H;Chu P;Kim GE;Carpizo DR;Kim SK;Winslow MM
通讯作者：
Winslow MM
DOI：
10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x
发表时间：
1995-01-01
影响因子：
5.8
作者：
BENJAMINI, Y;HOCHBERG, Y
通讯作者：
HOCHBERG, Y