Stapled Peptide Inhibitors of Autophagy Adapter LC3B.
Stapled Peptide Inhibitors of Autophagy Adapter LC3B.
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DOI：
10.1002/cbic.202000212
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发表时间：
2020-10-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kritzer JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cerulli RA;Shehaj L;Brown H;Pace J;Mei Y;Kritzer JA
越来越多的证据表明，自噬抑制增强了化疗的有效性，特别是在难以治疗的癌症中。现有的自噬抑制剂主要是亲溶酶体剂。更具体的自噬抑制剂尚未开发。微管相关蛋白1A/1B轻链3B蛋白，LC 3B，是一种衔接蛋白，在自噬途径的几个点介导关键的蛋白质-蛋白质相互作用。在这项工作中，我们使用已知的肽配体作为起点，开发改进的LC 3B抑制剂。我们得到的结构-活性关系，量化的肽末端，个别带电残基，和疏水相互作用的结合贡献。基于这些数据，我们使用人工氨基酸和多样性导向的钉合来提高亲和力和对生物降解的抗性，同时保持或提高LC 3B亲和力和选择性。这些肽代表了迄今为止报道的最高亲和力的LC 3B选择性配体，它们将是进一步阐明LC 3B在自噬和癌症中的作用的有用工具。
A growing body of evidence suggests that autophagy inhibition enhances the effectiveness of chemotherapy, especially in difficult-to-treat cancers. Existing autophagy inhibitors are primarily lysosomotropic agents. More specific autophagy inhibitors have not yet been developed. The microtubule-associated protein 1A/1B light chain 3B protein, LC3B, is an adapter protein that mediates key protein-protein interactions at several points in autophagy pathways. In this work, we use a known peptide ligand as a starting point to develop improved LC3B inhibitors. We obtained structure-activity relationships that quantify the binding contributions of peptide termini, individual charged residues, and hydrophobic interactions. Based on these data, we used artificial amino acids and diversity-oriented stapling to improve affinity and resistance to biological degradation while maintaining or improving LC3B affinity and selectivity. These peptides represent the highest-affinity LC3B-selective ligands reported to date, and they will be useful tools for further elucidation of LC3B’s role in autophagy and in cancer.
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