HuD promotes BDNF expression in brain neurons via selective stabilization of the BDNF long 3'UTR mRNA.
HuD promotes BDNF expression in brain neurons via selective stabilization of the BDNF long 3'UTR mRNA.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0055718
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Feng Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Allen M;Bird C;Feng W;Liu G;Li W;Perrone-Bizzozero NI;Feng Y
脑源性神经营养因子（BDNF）的复杂调控决定了其在大脑发育和神经元可塑性方面的复杂功能。除了受多个不同启动子的严格转录控制外，BDNF转录本的可变3′端加工产生了长的或短的3′非翻译区（3′UTR）。先前的报道表明，BDNF 3′UTRs中的不同RNA序列对大脑中BDNF的产生有差异调节作用，以适应神经元活动的变化，这可能是通过与调节这些BDNF mRNA异构体稳定性和翻译的未确定的反式作用因子的不同相互作用实现的。在这项研究中，我们报道神经元RNA结合蛋白（RBP）HuD与一个高度保守的、特异性位于BDNF长3′UTR的富含AU的元件（ARE）相互作用。这种相互作用对于在体外和体内选择性稳定含有BDNF长3′UTR的mRNA是必要且充分的。此外，在HuD转基因小鼠模型中，海马齿状回颗粒细胞（DGCs）中BDNF长3′UTR mRNA增加，导致BDNF蛋白表达升高，该蛋白被运输并储存在苔藓纤维（MF）终末。我们的研究结果确定HuD是第一个通过长3′UTR特异性增强BDNF表达的反式作用因子，以及一种通过HuD丰度调节特定神经元群体中BDNF蛋白产生的新机制。
Complex regulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) governs its intricate functions in brain development and neuronal plasticity. Besides tight transcriptional control from multiple distinct promoters, alternative 3′end processing of the BDNF transcripts generates either a long or a short 3′untranslated region (3′UTR). Previous reports indicate that distinct RNA sequence in the BDNF 3′UTRs differentially regulates BDNF production in the brain to accommodate neuronal activity changes, conceivably through differential interactions with undefined trans-acting factors that regulate stability and translation of these BDNF mRNA isoforms. In this study, we report that the neuronal RNA-binding protein (RBP) HuD interacts with a highly conserved AU-rich element (ARE) specifically located in the BDNF long 3′UTR. Such interaction is necessary and sufficient for selective stabilization of mRNAs that contain the BDNF long 3′UTR in vitro and in vivo. Moreover, in a HuD transgenic mouse model, the BDNF long 3′UTR mRNA is increased in the hippocampal dentate granule cells (DGCs), leading to elevated expression of BDNF protein that is transported and stored in the mossy fiber (MF) terminals. Our results identify HuD as the first trans-acting factor that enhances BDNF expression specifically through the long 3′UTR and a novel mechanism that regulates BDNF protein production in selected neuronal populations by HuD abundance.
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