Structural specificity of inhibition of human folylpolyglutamate synthetase by ornithine-containing folate analogs.
Structural specificity of inhibition of human folylpolyglutamate synthetase by ornithine-containing folate analogs.
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含鸟氨酸叶酸类似物抑制人叶酰聚谷氨酸合成酶的结构特异性。
DOI：
10.1016/0006-2952(88)90076-7
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发表时间：
1988
影响因子：
5.8
通讯作者：
Piper,JR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McGuire,JJ;Bolanowska,WE;Piper,JR
合成了一系列含有鸟氨酸而不是谷氨酸的叶酸类似物，并测试了其对叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）和人白血病细胞系的其他叶酸依赖性酶的抑制作用。与氧化母体相比，2-氨基-4-氧代-10-甲基-蝶酰基-鸟氨酸的还原衍生物对 FPGS 的抑制效力显着增加。氨基蝶呤类似物（2,4-二氨基蝶酰鸟氨酸）是二氢叶酸还原酶和 FPGS 的有效抑制剂。它是一种比之前描述的相应甲氨蝶呤衍生物更有效的人类 FPGS 线性竞争抑制剂（Ki 分别为 0.15–0.26 和 3μM）。喹唑啉叶酸类似物 2-氨基-4-氧代-5,8-二脱氮蝶酰基-鸟氨酸是分离的二氢叶酸还原酶和胸苷酸合酶的相对较差的抑制剂；然而，它是迄今为止发现的最有效的人类 FPGS 抑制剂 (Ki= 100–150 nM)。由于与其他叶酸依赖性酶缺乏明显的相互作用，因此掺入 2-氨基-4-氧代-5,8-二脱氮蝶酸酯核的结构可能会导致 FPGS 的选择性抑制。用鸟氨酸替代谷氨酸导致这些类似物的细胞毒性效力显着降低；这显然是交通不便造成的。与早期的研究一起，这些数据表明，含有鸟氨酸的类似物抑制 FPGS 的效力与其含有谷氨酸的对应物的相对底物活性密切相关。鸟氨酸的取代显然不会干扰 FPGS 的蝶呤特异性。因此，底物和抑制剂特异性之间的密切相似可能允许使用目前可用的 FPGS 结构活性研究来设计更有效和更具选择性的 FPGS 抑制剂。
A series of folate analogs containing ornithine instead of glutamate was synthesized and tested for inhibition of folylpolyglutamate synthetase (FPGS) and other folate-dependent enzymes of human leukemia cell lines. Reduced derivatives of 2-amino-4-oxo-10-methyl-pteroyl-ornithine had dramatically increased inhibitory potency against FPGS compared to the oxidized parent. The aminopterin analog (2,4-diamino-pteroylornithine) was a potent inhibitor of both dihydrofolate reductase and FPGS. It was a much more potent linear competitive inhibitor of human FPGS than the corresponding methotrexate derivative previously described (Ki= 0.15–0.26 and 3μM respectively). A quinazoline folate analog, 2-amino-4-oxo-5,8-dideazapteroyl-ornithine, was a relatively poor inhibitor of isolated dihydrofolate reductase and thymidylate synthase; however, it is the most potent human FPGS inhibitor identified to date (Ki= 100–150 nM). Because of the lack of appreciable interaction with other folatedependent enzymes, structures incorporating the 2-amino-4-oxo-5,8-dideazapteroate nucleus may thus lead to selective inhibition of FPGS. Substitution of ornithine for glutamate caused a profound decrease in cytotoxic potency for these analogs; this was apparently the result of poor transport. Together with earlier studies, these data indicate that the potency of FPGS inhibition by an analog containing ornithine closely parallels the relative substrate activity of its glutamate-containing counterpart. The substitution of ornithine apparently does not perturb the pterin specificity of FPGS. The close parallel between substrate and inhibitor specificity may thus allow the use of currently available structure-activity studies on FPGS to design more potent and more selective inhibitors of FPGS.
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DOI：
10.7326/0003-4819-72-1-153_1
发表时间：
1969
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
Raymond L. Blakley
通讯作者：
Raymond L. Blakley
影响因子：
7.3
作者：
Rosowsky,A;Forsch,RA;Freisheim,JH;Moran,RG;Wick,M
通讯作者：
Wick,M
5,8-二脱氮杂异叶酸和其他喹唑啉抗叶酸剂在人结肠癌细胞中的作用机制。
影响因子：
11.2
作者：
McGuire,JJ;Sobrero,AF;Hynes,JB;Bertino,JR
通讯作者：
Bertino,JR
哺乳动物叶酰聚-γ-谷氨酸合成酶。
影响因子：
2.9
作者：
George,S;Cichowicz,DJ;Shane,B
通讯作者：
Shane,B
含有 2 Ω 二氨基链烷酸的叶酸类似物对叶酰聚谷氨酸合成酶的细胞毒性作用和抑制作用
DOI：
--
发表时间：
1986
期刊：
影响因子：
--
作者：
J. McGuire;J. R. Piper
通讯作者：
J. R. Piper