Ligand-independent and -dependent Functions of Thyroid Hormone Receptor Isoforms Depend upon Their Distinct Amino Termini (*)
Ligand-independent and -dependent Functions of Thyroid Hormone Receptor Isoforms Depend upon Their Distinct Amino Termini (*)
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甲状腺激素受体亚型的配体依赖性和依赖性功能取决于其不同的氨基末端 (*)
DOI：
--
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发表时间：
1995
影响因子：
4.8
通讯作者：
F. Wondisford
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
A. Hollenberg;T. Monden;F. Wondisford
在存在和不存在其同源配体三碘甲状腺原氨酸的情况下，亚型特异性可能在甲状腺激素受体（TR）特异性调节基因表达的能力中发挥重要作用。为了进一步研究人TR（TRα1和TRβ1）亚型特异性的机制，我们检测了它们在配体存在和不存在的情况下对甲状腺激素阳性反应元件（TREs）的功能影响。在配体非依赖性抑制和配体依赖性刺激方面，TRα1对所研究的两种TREs的效力均大于TRβ1的2倍。通过构建大量嵌合受体和突变受体，我们已经确定TRα1的功能效力增加是由于其独特的氨基末端。TRα1氨基末端的缺失或取代导致其对阳性TREs的配体非依赖性和依赖性功能的丧失。此外，TRα1氨基末端拮抗所研究的阳性TREs上的同源二聚体形成。含有TRα1氨基末端的TR构建体不能与RXRα在同向重复序列和回文TREs上形成同源二聚体，只能与RXRα形成异源二聚体。从任一TR同种型中缺失氨基末端导致优先的同源二聚体形成，这表明TR氨基末端对于相对异源二聚化能力是重要的。从这些数据中，我们得出结论，TRα1亚型对阳性TREs的特异性主要存在于其氨基末端，通过其促进与类维生素A X受体或其他核蛋白异源二聚化的能力。
Isoform specificity likely plays a large role in the ability of the thyroid hormone receptor (TR) to specifically regulate gene expression in both the presence and absence of its cognate ligand, triiodothyronine. To investigate further the mechanism of isoform specificity of human TRs (TRα1 and TRβ1), we have examined their functional effects on positive thyroid hormone response elements (TREs) both in the presence and absence of ligand. TRα1 was greater than 2-fold more potent than TRβ1 on both TREs studied, in terms of both ligand-independent repression and ligand-dependent stimulation. By creating a number of chimeric and mutant receptors, we have established that the increased functional potency of TRα1 is due to its unique amino terminus. Deletion or substitution of the TRα1 amino terminus leads to a loss of both its ligand-independent and -dependent functions on positive TREs. Furthermore, the TRα1 amino terminus antagonizes homodimer formation on the positive TREs studied. TR constructs, which contain the TRα1 amino terminus, are unable to form homodimers and form exclusively heterodimers with RXRα on direct repeat and palindromic TREs. Deletion of the amino terminus from either TR isoform leads to preferential homodimer formation, which suggests that the TR amino terminus is important for relative heterodimerization capability. From these data, we conclude that TRα1 isoform specificity on positive TREs resides predominantly in its amino terminus through its ability to favor heterodimerization with the retinoid X receptor or other nuclear proteins.
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