PEGylated Oligothioetheramide Prodrugs Activated by Host Serum Proteases.
PEGylated Oligothioetheramide Prodrugs Activated by Host Serum Proteases.
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DOI：
10.1002/cbic.202100146
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发表时间：
2021-09-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Alabi CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Artim CM;Kunala M;O'Leary MK;Alabi CA
由于抗生素耐药性的日益突出，针对细菌的新药物发现和递送方法至关重要。在这项工作中，我们评估了一种前药设计，以改善聚阳离子低聚醚胺（oligotea）的细胞毒性谱，这是一种有前途的抗菌剂。在这里，我们用聚乙二醇（PEG）对低聚tea PDT-4G进行化学修饰，并表明1、2和5 kDa的聚乙二醇可以减轻细胞毒性。由于聚乙二醇化降低了抗菌活性，我们评估了两种肽连接物，它们与低聚茶不同，在血清中容易发生蛋白水解裂解。为了深入了解药物前再激活，我们测试了两个连接物，5残基肽序列LMPTG和二肽序列VC-PABC。在20%血清存在的情况下，用VC-PABC连接物制成的前药成功地抑制了细菌的生长。总的来说，我们观察到低聚茶的再激活是由肽连接体的血清蛋白酶裂解促进的。这项工作为未来设计具有可调释放谱的抗菌前药打开了大门。高宿主毒性是小分子抗生素临床应用的一大挑战。PEG偶联结合了由宿主蛋白酶触发的再激活机制，通过控制抗生素的释放有效地降低了毒性。虽然强调了合成的、蛋白水解稳定的化合物（如寡聚茶）的效用，但这种方法可用于类似的治疗。
Due to the increasing prominence of antibiotic resistance, novel drug discovery and delivery approaches targeting bacteria are essential. In this work we evaluate a prodrug design to improve the cytotoxic profile of polycationic oligothioetheramides (oligoTEAs), which are promising antimicrobials. Herein we chemically modify the oligoTEA, PDT-4G, with a polyethylene glycol (PEG) and show that 1, 2, and 5 kDa PEGs mitigate cytotoxicity. As PEGylation reduces antibacterial activity, we evaluate two peptide linkers which, unlike oligoTEAs, are susceptible to proteolytic cleavage in serum. To gain insight into the prodrug reactivation, two linkers were tested, the 5-residue peptide sequence LMPTG, and the dipeptide sequence VC-PABC. In the presence of 20% serum, prodrugs made with the VC-PABC linker successfully inhibited bacterial growth. Overall, we observed reactivation of oligoTEAs facilitated by serum protease cleavage of the peptide linkers. This work opens the door to the future design of antimicrobial prodrugs with tunable release profiles. High host toxicity presents a challenging barrier to clinical application of small-molecule antibiotics. PEG conjugation incorporating a reactivation mechanism triggered by host proteases effectively reduces toxicity through controlled release of the antibiotic. While highlighting the utility of synthetic, proteolytically stable compounds like oligoTEAs, this approach is translatable to similar therapeutics.
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影响因子：
4.9
作者：
DARVEAU, RP;CUNNINGHAM, MD;WATKINS, CS
通讯作者：
WATKINS, CS
影响因子：
4.9
作者：
Forde, Eanna;Schuette, Andre;Devocelle, Marc
通讯作者：
Devocelle, Marc
DOI：
10.1016/b978-0-12-382239-0.00005-4
发表时间：
2013-01-01
期刊：
BIOCONJUGATE TECHNIQUES, 3RD EDITION
影响因子：
--
作者：
Hermanson, Greg T.
通讯作者：
Hermanson, Greg T.
影响因子：
3.4
作者：
Imura, Yuichi;Nishida, Minoru;Matsuzaki, Katsumi
通讯作者：
Matsuzaki, Katsumi
影响因子：
2.9
作者：
Huang, XY;Aulabaugh, A;Ellestad, G
通讯作者：
Ellestad, G