Rapamycin inhibits IGF-1-mediated up-regulation of MDM2 and sensitizes cancer cells to chemotherapy.
Rapamycin inhibits IGF-1-mediated up-regulation of MDM2 and sensitizes cancer cells to chemotherapy.
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雷帕霉素抑制IGF-1介导的MDM2上调，并使癌细胞对化学疗法敏感。
DOI：
10.1371/journal.pone.0063179
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Xiao ZX
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Du W;Yi Y;Zhang H;Bergholz J;Wu J;Ying H;Zhang Y;Xiao ZX
小鼠双分钟2(MDM2)蛋白是细胞增殖和凋亡的关键调节因子，主要通过抑制P53肿瘤抑制因子发挥作用。同样，PI3-Kinase(PI3K)/AKT通路对生长因子介导的细胞存活至关重要。此外，有报道称AKT可以直接磷酸化并激活MDM2。在这项研究中，我们发现IGF-1以PI3K/AKT依赖的方式上调MDM2蛋白水平。用雷帕霉素抑制mTOR或表达显性负性真核启动因子4E结合蛋白1(4EBP1)突变蛋白，以及消融真核启动因子4E(EIF4E)，可有效地取消IGF-1介导的MDM2上调。此外，我们发现雷帕霉素有效地抑制MDM2的表达，并使癌细胞对化疗敏感。综上所述，这项研究揭示了一种新的机制，即IGF-1通过mTOR途径激活MDM2，并且药物抑制mTOR结合化疗在治疗MDM2激活增强的癌症亚群中可能更有效。
The Murine Double Minute 2 (MDM2) protein is a key regulator of cell proliferation and apoptosis that acts primarily by inhibiting the p53 tumor suppressor. Similarly, the PI3-Kinase (PI3K)/AKT pathway is critical for growth factor-mediated cell survival. Additionally, it has been reported that AKT can directly phosphorylate and activate MDM2. In this study, we show that IGF-1 up-regulates MDM2 protein levels in a PI3K/AKT-dependent manner. Inhibition of mTOR by rapamycin or expression of a dominant negative eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1 (4EBP1) mutant protein, as well as ablation of eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E), efficiently abolishes IGF-1-mediated up-regulation of MDM2. In addition, we show that rapamycin effectively inhibits MDM2 expression and sensitizes cancer cells to chemotherapy. Taken together, this study reveals a novel mechanism by which IGF-1 activates MDM2 via the mTOR pathway, and that pharmacologic inhibition of mTOR combined with chemotherapy may be more effective in treatment of a subset of cancers harboring increased MDM2 activation.
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