GNE-493 inhibits prostate cancer cell growth via Akt-mTOR-dependent and -independent mechanisms.
GNE-493 inhibits prostate cancer cell growth via Akt-mTOR-dependent and -independent mechanisms.
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DOI：
10.1038/s41420-022-00911-y
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发表时间：
2022-03-16
影响因子：
7
通讯作者：
Tao W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jin L;Zhang W;Yao MY;Tian Y;Xue BX;Tao W
GNOE-493是一种新型的PI3K/mTOR双重抑制剂，具有更好的代谢稳定性、口服生物利用度和优异的药代动力学参数。在这里，Gne-493有效地抑制了不同原代和已建立的(LNCaP和PC-3系)前列腺癌细胞的活力、增殖和迁移，并诱导了细胞凋亡。Gne-493阻断了原代人前列腺癌细胞Akt-mTor的激活。一个结构性活性突变体Akt1恢复了Akt-mTOR的激活，但仅部分改善了Gne-493诱导的前列腺癌细胞死亡。此外，GNE-493在Akt1/2沉默的原代前列腺癌细胞中仍具有细胞毒性。在GNE-493处理的前列腺癌细胞中检测到显著的氧化应激和程序性坏死级联激活。此外，GNE-493下调鞘氨醇激酶1(SphK1)的表达，导致原代前列腺癌细胞中神经酰胺的积累。每日单次口服GNE-493可显著抑制前列腺癌裸鼠移植瘤的生长。在经GNE-493处理的前列腺癌移植瘤组织中，检测到AKT-mTOR失活、SphK1下调、神经酰胺水平升高和氧化损伤。总之，GNE-493可能通过Akt-mTOR依赖和非依赖机制抑制前列腺癌细胞的生长。
GNE-493 is a novel PI3K/mTOR dual inhibitor with improved metabolic stability, oral bioavailability, and excellent pharmacokinetic parameters. Here GNE-493 potently inhibited viability, proliferation, and migration in different primary and established (LNCaP and PC-3 lines) prostate cancer cells, and provoking apoptosis. GNE-493 blocked Akt-mTOR activation in primary human prostate cancer cells. A constitutively-active mutant Akt1 restored Akt-mTOR activation but only partially ameliorated GNE-493-induced prostate cancer cell death. Moreover, GNE-493 was still cytotoxic in Akt1/2-silenced primary prostate cancer cells. Significant oxidative stress and programmed necrosis cascade activation were detected in GNE-493-treated prostate cancer cells. Moreover, GNE-493 downregulated Sphingosine Kinase 1 (SphK1), causing ceramide accumulation in primary prostate cancer cells. Daily single dose GNE-493 oral administration robustly inhibited the growth of the prostate cancer xenograft in the nude mice. Akt-mTOR inactivation, SphK1 downregulation, ceramide level increase, and oxidative injury were detected in GNE-493-treated prostate cancer xenograft tissues. Together, GNE-493 inhibited prostate cancer cell growth possibly through the Akt-mTOR-dependent and -independent mechanisms.
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DOI：
10.1016/j.bbrc.2019.07.095
发表时间：
2019-09-24
影响因子：
3.1
作者：
Hong, Hongxiang;Sun, Yuyu;Cui, Zhiming
通讯作者：
Cui, Zhiming
ROS-p53-亲环蛋白-D信号介导盐霉素诱导的神经胶质瘤细胞坏死
DOI：
10.1186/s13046-015-0174-1
发表时间：
2015-05-30
期刊：
Journal of experimental & clinical cancer research : CR
影响因子：
--
作者：
Qin LS;Jia PF;Zhang ZQ;Zhang SM
通讯作者：
Zhang SM
影响因子：
11.4
作者：
Brunn, GJ;Williams, J;Abraham, RT
通讯作者：
Abraham, RT
影响因子：
--
作者：
Jiang, Shang-jun;Wang, Shuo
通讯作者：
Wang, Shuo
mTORC1/2 双重抑制剂 INK-128 作为潜在抗结直肠癌药物的临床前评估。
影响因子：
3.6
作者：
Li C;Cui JF;Chen MB;Liu CY;Liu F;Zhang QD;Zou J;Lu PH
通讯作者：
Lu PH