Intratumoral CD4+ T lymphodepletion sensitizes poorly immunogenic melanomas to immunotherapy with an OX40 agonist.
Intratumoral CD4+ T lymphodepletion sensitizes poorly immunogenic melanomas to immunotherapy with an OX40 agonist.
复制标题
瘤内 CD4 T 淋巴细胞清除使免疫原性差的黑色素瘤对 OX40 激动剂的免疫治疗敏感。
DOI：
10.1038/jid.2014.42
复制
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fujiwara;S.;Nagai;H.;Shimoura;N.;Oniki;S.;Yoshimoto;T.;and Nishigori;C.
先前的研究表明，OX40激动剂的抗肿瘤作用取决于肿瘤的免疫原性，免疫原性较差的肿瘤如B16F10黑色素瘤对OX40激动剂治疗无反应。在这项研究中，我们已经证明肿瘤内CD4+T淋巴细胞耗竭使免疫原性差的B16F10黑素瘤对OX40激动剂的免疫治疗敏感。CD4+T淋巴细胞耗竭显著改变肿瘤免疫微环境，通过增强肿瘤组织中CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞的积累，使其更容易受到OX40激动剂抗肿瘤作用的影响。然而，出乎意料的是，由于CD4+T淋巴细胞耗竭，肿瘤组织内CD11b+Gr-1+髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的数量也显著增加。作为对抗CD8+ t细胞积累的对策，ccr2阳性CD11b+Gr-1int（单核细胞）MDSCs显著增加。在CD4+T淋巴细胞缺失的情况下，使用OX40激动剂治疗既没有减少MDSCs，也没有增加CD8+T细胞和NK细胞，但进一步增强了肿瘤浸润效应细胞的细胞毒性分子的表达。我们的研究结果表明，结合OX40激动剂和CD4+T淋巴细胞清除的联合免疫治疗可能是一种很有希望的治疗低免疫原性肿瘤的策略，如果进一步结合靶向MDSCs的治疗策略，可能会更有效。
Previous studies have shown that the antitumor effects of OX40 agonists depend on the immunogenicity of the tumor and that poorly immunogenic tumors such as B16F10 melanomas do not respond to OX40 agonist treatment. In this study, we have shown that intratumoral CD4+T lymphodepletion sensitized poorly immunogenic B16F10 melanomas to immunotherapy with an OX40 agonist. CD4+T lymphodepletion dramatically altered the tumor immune microenvironment, making it more susceptible to the antitumor effects of an OX40 agonist by enhancing the accumulation of CD8+T cells and natural killer (NK) cells in tumor tissue. However, unexpectedly, the number of CD11b+Gr-1+myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) within tumor tissues also significantly increased as a result of CD4+T lymphodepletion. As a countermeasure against CD8+T-cell accumulation, CCR2-positive CD11b+Gr-1int(monocytic) MDSCs predominantly increased. Treatment with an OX40 agonist under CD4+T lymphodepletion neither reduced MDSCs nor increased CD8+T cells and NK cells, but further enhanced the expression of cytotoxic molecules from tumor-infiltrating effector cells. Our results suggest that combined immunotherapy using both an OX40 agonist and CD4+T lymphodepletion could be a promising therapeutic strategy for poorly immunogenic tumors and might be more effective if further combined with a therapeutic strategy targeting MDSCs.
登录
查看更多内容
影响因子：
11.2
作者：
Pardee AD;McCurry D;Alber S;Hu P;Epstein AL;Storkus WJ
通讯作者：
Storkus WJ
局部分泌白细胞介素 12 引起的小鼠黑色素瘤的抗肿瘤作用及其通过白细胞介素 18 治疗的增强
影响因子：
2.4
作者：
H. Nagai;I. Hara;T. Horikawa;M. Fujii;M. Kurimoto;S. Kamidono;M. Ichihashi
通讯作者：
M. Ichihashi
影响因子：
45.3
作者：
Dudley, ME;Wunderlich, JR;Rosenberg, SA
通讯作者：
Rosenberg, SA
影响因子：
6.4
作者：
Seo, N;Hayakawa, S;Tokura, Y
通讯作者：
Tokura, Y
影响因子：
11.2
作者：
Gough, Michael J.;Ruby, Carl E.;Weinberg, Andrew D.
通讯作者：
Weinberg, Andrew D.