Discovery of potent and selective GIRK1/2 modulators via 'molecular switches' within a series of 1-(3-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)ureas.
Discovery of potent and selective GIRK1/2 modulators via 'molecular switches' within a series of 1-(3-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)ureas.
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通过一系列 1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲中的“分子开关”发现有效且选择性的 GIRK1/2 调节剂。
DOI：
10.1016/j.bmcl.2014.08.061
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发表时间：
2014
影响因子：
2.7
通讯作者：
Lindsley,CraigW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wen,Wandong;Wu,Wenjun;Weaver,CDavid;Lindsley,CraigW
这封信描述了基于ML297的持续的合成努力，ML297是一种有效、有效和选择性的GIRK1/2激活剂(∼是GIRK1/4的10倍，而在GIRK2/3上是无效的)，通过迭代平行合成方法。对ML297中吡唑3-位的化学优化表明，不同官能化的3-环丙基在一系列1-(3-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)ureas.中调节抑制剂/激活剂之间的GIRK药理重要的是，在吡唑核心的3-环丙基和N-苯基上都发现了将药理模式从抑制物调节为激活剂的新型分子开关，提供了第一个高选择性的GIRK1/2激活剂。
This Letter describes the on-going SAR efforts based on ML297, a potent, efficacious and selective GIRK1/2 activator (∼10-fold vs GIRK1/4 and inactive on GIRK2/3) via an iterative parallel synthesis approach. The chemical optimization at the 3-position of pyrazole within ML297 indicated that various functionalized 3-cyclopropyl moieties modulated GIRK pharmacology between inhibitor/activator within a series of 1-(3-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)ureas. Importantly, novel ‘molecular switches’ that modulated the mode of pharmacology from inhibitor to activator was discovered on both the 3-cyclopropyl andN-phenyl moiety of the pyrazole core, providing the first highly selective GIRK1/2 activator.
影响因子：
5
作者：
Kaufmann, Kristian;Romaine, Ian;Weaver, C. David
通讯作者：
Weaver, C. David
在 GIRK 激活剂支架内发现“分子开关”，可提供选择性 GIRK 抑制剂。
影响因子：
2.7
作者：
Wen,Wandong;Wu,Wenjun;Romaine,IanM;Kaufmann,Kristian;Du,Yu;Sulikowski,GaryA;Weaver,CDavid;Lindsley,CraigW
通讯作者：
Lindsley,CraigW
影响因子：
2.9
作者：
Wood MR;Hopkins CR;Brogan JT;Conn PJ;Lindsley CW
通讯作者：
Lindsley CW