Cdc7-Dbf4-mediated phosphorylation of HSP90-S164 stabilizes HSP90-HCLK2-MRN complex to enhance ATR/ATM signaling that overcomes replication stress in cancer.
Cdc7-Dbf4-mediated phosphorylation of HSP90-S164 stabilizes HSP90-HCLK2-MRN complex to enhance ATR/ATM signaling that overcomes replication stress in cancer.
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DOI：
10.1038/s41598-017-17126-2
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发表时间：
2017-12-05
影响因子：
4.6
通讯作者：
Lee AY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng AN;Fan CC;Lo YK;Kuo CL;Wang HC;Lien IH;Lin SY;Chen CH;Jiang SS;Chang IS;Juan HF;Lyu PC;Lee AY
Cdc7-Dbf4 激酶在 DNA 复制启动中发挥关键作用，并导致癌症中的复制应激。人 Cdc7-Dbf4 激酶的活性仍然活跃，并在复制压力下充当检查点的效应器。然而，Cdc7-Dbf4 在癌症中促进检查点调节和复制应激支持功能的下游靶标尚未完全确定。在这项工作中，我们发现异常的 Cdc7-Dbf4 会诱导 DNA 损伤，从而激活 ATM/ATR 介导的检查点和同源重组 (HR) DNA 修复。使用磷酸蛋白质组方法，我们在体外和体内鉴定了 HSP90-S164 作为 Cdc7-Dbf4 的靶标。 Cdc7-Dbf4 对 HSP90-S164 的磷酸化是 HSP90-HCLK2-MRN 复合物的稳定性以及 ATM/ATR 信号级联和 HR DNA 修复功能所必需的。临床上，HSP90-S164的磷酸化在口腔癌患者中确实升高。我们的结果表明，异常的 Cdc7-Dbf4 通过 HSP90-S164 磷酸化重新连接 ATR/ATM 介导的 HR 修复并促进复制应激恢复，从而增强复制应激耐受性。我们通过在癌症联合治疗中结合 ATR-Chk1、HSP90 或 Cdc7 抑制剂，为具有显性 ATR/HSP90 表达的癌症患者的亚型提供新的解决方案。
Cdc7-Dbf4 kinase plays a key role in the initiation of DNA replication and contributes to the replication stress in cancer. The activity of human Cdc7-Dbf4 kinase remains active and acts as an effector of checkpoint under replication stress. However, the downstream targets of Cdc7-Dbf4 contributed to checkpoint regulation and replication stress-support function in cancer are not fully identified. In this work, we showed that aberrant Cdc7-Dbf4 induces DNA lesions that activate ATM/ATR-mediated checkpoint and homologous recombination (HR) DNA repair. Using a phosphoproteome approach, we identified HSP90-S164 as a target of Cdc7-Dbf4 in vitro and in vivo. The phosphorylation of HSP90-S164 by Cdc7-Dbf4 is required for the stability of HSP90-HCLK2-MRN complex and the function of ATM/ATR signaling cascade and HR DNA repair. In clinically, the phosphorylation of HSP90-S164 indeed is increased in oral cancer patients. Our results indicate that aberrant Cdc7-Dbf4 enhances replication stress tolerance by rewiring ATR/ATM mediated HR repair through HSP90-S164 phosphorylation and by promoting recovery from replication stress. We provide a new solution to a subtyping of cancer patients with dominant ATR/HSP90 expression by combining inhibitors of ATR-Chk1, HSP90, or Cdc7 in cancer combination therapy.
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