l-Asparaginase regulates mTORC1 activity via a TSC2-dependent pathway in pancreatic beta cells
l-Asparaginase regulates mTORC1 activity via a TSC2-dependent pathway in pancreatic beta cells
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l-天冬酰胺酶通过胰腺 β 细胞中 TSC2 依赖性途径调节 mTORC1 活性
DOI：
10.1016/j.bbrc.2023.02.035
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
Ogawa W.
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Seike M;Asahara SI;Inoue H;Kudo M;Kanno A;Yokoi A;Suzuki H;Kimura-Koyanagi M;Kido Y;Ogawa W.
1. 背景・目的近年 2 型糖尿病患者数は世界的に増加している. 2 型糖尿病の病態としてインスリン分泌能が重要であることはよく知られているが, 東アジア人の糖尿病患者では分泌能が低下していることが報告されている. 我々は膵 β 細胞量の減少が 2 型糖尿病の発症に重要な役割を果たすと考えており, 最近 2 型糖尿病感受性遺伝子 Eif2ak4 遺伝子による膵 β 細胞不全発症メカニズムを報告した. Eif2ak4 遺伝子は GCN2 をコードしており, 細胞内アミノ酸欠乏によって活性化される分子である. 全身性 GCN2 欠損マウス, 膵特異的 GCN2 欠損マウスを解析した結果, 高脂肪食負荷によって膵 β 細胞量の減少が認められた. また膵 β 細胞の GCN2 が欠損した状態では, mTORC1 活性亢進を介したインスリンシグナル低下が誘導されることも明らかとなった. GCN2 欠損で mTORC1 活性亢進が起こる機序として, mTORC1 活性抑制因子である Sestrin2 発現低下によることを我々は以前に報告している. Sestrin2 は TSC2 非依存的に mTORC1 活性を抑制するが, mTORC1 活性を最も強力に調節する因子は TSC1/2 であり, これらを介した経路についても確認が必要と考えられた. そこで今回, GCN2 欠損膵 β 細胞における, TSC2 依存性 mTORC1 活性制御機構を解明することを目的に, 研究を開始した. 2. 方法全身性 GCN2 欠損マウスを作製し, 通常食または高脂肪食を離乳後からそれぞれ与え, 実験はすべて雄マウスで行った. 細胞実験は, 上記マウスから単離した膵島, ラット膵 β 細胞株 INS-1 細胞, siRNA トランスフェクションにより GCN2, ATF4, L-アスパラギナーゼなどをノックダウンした INS-1 細胞を用いた. データは平均値±SEM で示し, 両側 Student の t-test で解析した. P 値が< 0.05 の場合, 統計的に有意とした.