MNK1 and MNK2 enforce expression of E2F1, FOXM1, and WEE1 to drive soft tissue sarcoma.
MNK1 and MNK2 enforce expression of E2F1, FOXM1, and WEE1 to drive soft tissue sarcoma.
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MNK 1和MNK 2增强E2 F1、FOXM 1和WEE 1的表达以驱动软组织肉瘤。
DOI：
10.1038/s41388-021-01661-4
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Koeffler HP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ke XY;Chen Y;Tham VY;Lin RY;Dakle P;Nacro K;Puhaindran ME;Houghton P;Pang A;Lee VK;Ding LW;Gery S;Hill J;Chen L;Xu L;Koeffler HP
软组织肉瘤（STS）是一种起源于结缔组织的异质性疾病。晚期肿瘤特别是去分化脂肪肉瘤和子宫平滑肌肉瘤患者的临床结果仍然不令人满意，尽管强化治疗方案包括最大的手术切除，放疗和化疗。MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1和2 （MNK1/2）已被证明通过磷酸化真核翻译起始因子4E （eIF4E）来促进致癌翻译。然而，我们对MNK1/2及其下游靶点在STS中的作用知之甚少。在这项研究中，我们发现MNK1或MNK2的缺失都会抑制STS细胞的细胞活力、非锚定生长和致瘤性。我们还发现了一种新型的选择性MNK抑制剂ETC-168具有令人信服的抗增殖功效。STS细胞对ETC-168的反应性与磷酸化核糖体蛋白S6 （RPS6）的反应性呈正相关。与MNK1/2沉默一样，ETC-168治疗强烈阻断eIF4E磷酸化并抑制肉瘤驱动癌蛋白（包括E2F1、FOXM1和WEE1）的表达。此外，ETC-168与MCL1抑制剂S63845联合使用对STS细胞具有协同抗增殖作用。总之，我们的研究揭示了MNK1/2及其下游靶点在STS肿瘤发生中的重要作用。我们的数据鼓励进一步将MNK抑制剂用于STS治疗的临床转化。
Soft tissue sarcoma (STS) is a heterogeneous disease that arises from connective tissues. Clinical outcome of patients with advanced tumors especially de-differentiated liposarcoma and uterine leiomyosarcoma remains unsatisfactory, despite intensive treatment regimens including maximal surgical resection, radiation, and chemotherapy. MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 and 2 (MNK1/2) have been shown to contribute to oncogenic translation via phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E). However, little is known about the role of MNK1/2 and their downstream targets in STS. In this study, we show that depletion of either MNK1 or MNK2 suppresses cell viability, anchorage-independent growth, and tumorigenicity of STS cells. We also identify a compelling antiproliferative efficacy of a novel, selective MNK inhibitor ETC-168. Cellular responsiveness of STS cells to ETC-168 correlates positively with that of phosphorylated ribosomal protein S6 (RPS6). Mirroring MNK1/2 silencing, ETC-168 treatment strongly blocks eIF4E phosphorylation and represses expression of sarcoma-driving onco-proteins including E2F1, FOXM1, and WEE1. Moreover, combination of ETC-168 and MCL1 inhibitor S63845 exerts a synergistic antiproliferative activity against STS cells. In summary, our study reveals crucial roles of MNK1/2 and their downstream targets in STS tumorigenesis. Our data encourage further clinical translation of MNK inhibitors for STS treatment.
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影响因子：
11.2
作者：
Guo, Qianyu;Li, Vivian Z.;Miller, Wilson H., Jr.
通讯作者：
Miller, Wilson H., Jr.
DOI：
10.1073/pnas.1301838110
发表时间：
2013-06-18
影响因子：
11.1
作者：
Lim, Sharon;Saw, Tzuen Yih;Ong, S. Tiong
通讯作者：
Ong, S. Tiong
影响因子：
7.3
作者：
Hu, Shou-Ih;Katz, Mark;Glass, David J.
通讯作者：
Glass, David J.
影响因子：
15.9
作者：
Grzmil, Michal;Huber, Roland M.;Hemmings, Brian A.
通讯作者：
Hemmings, Brian A.
溴结构域和末端外蛋白促进核心转录调控程序并赋予脂肪肉瘤脆弱性
影响因子：
16.6
作者：
Chen, Ye;Xu, Liang;Koeffler, H. Phillip
通讯作者：
Koeffler, H. Phillip