Structural evaluation of EGFR inhibition mechanisms for nanobodies/VHH domains.
Structural evaluation of EGFR inhibition mechanisms for nanobodies/VHH domains.
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DOI：
10.1016/j.str.2013.05.008
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发表时间：
2013-07-02
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Ferguson, Kathryn M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmitz, Karl R.;Bagchi, Atrish;Roovers, Rob C.;Henegouwen, Paul M. P. van Bergen En;Ferguson, Kathryn M.
表皮生长因子受体（EGFR）与人类癌症有关，并且是几类治疗剂（包括基于抗体的药物）的靶标。在这里，我们描述了与三个抑制性VHH结构域或纳米抗体复合的EGFR胞外区的X射线晶体结构。VHH结构域是最小的天然抗原结合模块，易于工程化用于诊断和治疗应用。所有三个VHH结构域阻止配体诱导的EGFR活化，但使用两种不同的机制。7 D12以类似于西妥昔单抗的方式空间阻断配体与EGFR的结合。EgA 1和9 G8结合EGFR结构域II/III连接附近的表位，防止高亲和力配体结合和二聚化所需的受体构象变化。该表位可接近凸VHH互补位，但不可接近单克隆抗体的平坦互补位。了解这些VHH结构域的结合和抑制模式将有助于它们用于肿瘤成像和/或癌症治疗的开发。
The epidermal growth factor receptor (EGFR) is implicated in human cancers and is the target of several classes of therapeutic agents, including antibody-based drugs. Here, we describe X-ray crystal structures of the extracellular region of EGFR in complex with three inhibitory VHH domains or nanobodies. VHH domains, the smallest natural antigen-binding modules, are readily engineered for diagnostic and therapeutic applications. All three VHH domains prevent ligand-induced EGFR activation, but use two distinct mechanisms. 7D12 sterically blocks ligand binding to EGFR in a manner similar to cetuximab. EgA1 and 9G8 bind an epitope near the EGFR domain II/III junction preventing receptor conformational changes required for high-affinity ligand binding and dimerization. This epitope is accessible to the convex VHH paratope, but inaccessible to the flatter paratope of monoclonal antibodies. Appreciating the modes of binding and inhibition of these VHH domains will aid in their development for tumor imaging and/or cancer therapy.
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影响因子：
6.7
作者：
GULLICK, WJ
通讯作者：
GULLICK, WJ
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.5
作者：
Garrett, TPJ;McKern, NM;Ward, CW
通讯作者：
Ward, CW
影响因子：
100.3
作者：
Beck, Alain;Wurch, Thierry;Corvaia, Nathalie
通讯作者：
Corvaia, Nathalie
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH