Opposing Functions of Microglial and Macrophagic TNFR2 in the Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.
Opposing Functions of Microglial and Macrophagic TNFR2 in the Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2016.11.083
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发表时间：
2017-01-03
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Brambilla R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao H;Danzi MC;Choi CS;Taherian M;Dalby-Hansen C;Ellman DG;Madsen PM;Bixby JL;Lemmon VP;Lambertsen KL;Brambilla R
在多发性硬化症中，可溶性肿瘤坏死因子通过激活肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)而有害，而跨膜型肿瘤坏死因子主要通过激活肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)而有益。在这里，我们通过细胞特异性基因打靶来研究TNFR2在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的作用。我们发现，去除小胶质细胞中的TNFR2会导致EAE的早期发病，并伴有中枢神经系统(CNS)中白细胞浸润、T细胞激活和脱髓鞘的增加。相反，去除单核/巨噬细胞中的TNFR2会抑制EAE，并损害外周T细胞的激活，并减少CNS T细胞的浸润和脱髓鞘。我们的工作揭示了髓系细胞中TNFR2的两种功能，小胶质细胞TNFR2提供保护信号以遏制疾病，单核/巨噬细胞TNFR2驱动免疫激活和EAE启动。当以TNFR2为靶点治疗神经炎性疾病时，必须考虑到这一点。
In multiple sclerosis (MS), soluble tumor necrosis factor (TNF) is detrimental via activation of TNF receptor 1 (TNFR1), whereas transmembrane TNF is beneficial primarily by activating TNF receptor 2 (TNFR2). Here we investigate the role of TNFR2 in microglia and monocytes/macrophages in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model of MS, by cell-specific gene targeting. We show that TNFR2 ablation in microglia leads to early onset of EAE with increased leukocyte infiltration, T cell activation, and demyelination in the central nervous system (CNS). Conversely, TNFR2 ablation in monocytes/macrophages results in EAE suppression with impaired peripheral T cell activation, and reduced CNS T cell infiltration and demyelination. Our work uncovers a dichotomy of function for TNFR2 in myeloid cells, with microglial TNFR2 providing protective signals to contain disease, and monocyte/macrophagic TNFR2 driving immune activation and EAE initiation. This must be taken into account when targeting TNFR2 for therapeutic purposes in neuroinflammatory diseases.
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DOI：
10.1159/000289201
发表时间：
2010
期刊：
Current directions in autoimmunity
影响因子：
--
作者：
Chen X;Oppenheim JJ
通讯作者：
Oppenheim JJ
DOI：
10.1056/nejmoa1211851
发表时间：
2013-01-10
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Guerreiro R;Wojtas A;Bras J;Carrasquillo M;Rogaeva E;Majounie E;Cruchaga C;Sassi C;Kauwe JS;Younkin S;Hazrati L;Collinge J;Pocock J;Lashley T;Williams J;Lambert JC;Amouyel P;Goate A;Rademakers R;Morgan K;Powell J;St George-Hyslop P;Singleton A;Hardy J;Alzheimer Genetic Analysis Group
通讯作者：
Alzheimer Genetic Analysis Group
影响因子：
14.5
作者：
Brambilla, Roberta;Ashbaugh, Jessica Jopek;Bethea, John R.
通讯作者：
Bethea, John R.
DOI：
10.1073/pnas.1605195113
发表时间：
2016-10-25
影响因子：
11.1
作者：
Dong, Yun;Fischer, Roman;Eisel, Ulrich L. M.
通讯作者：
Eisel, Ulrich L. M.
DOI：
10.1073/pnas.0808698106
发表时间：
2009-02-10
影响因子：
11.1
作者：
Argaw, Azeb Tadesse;Gurfein, Blake T.;John, Gareth R.
通讯作者：
John, Gareth R.