Discovery of Highly Potent Serotonin 5-HT2 Receptor Agonists Inspired by Heteroyohimbine Natural Products.
Discovery of Highly Potent Serotonin 5-HT2 Receptor Agonists Inspired by Heteroyohimbine Natural Products.
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受杂育亨宾天然产物的启发，发现了高效血清素 5-HT2 受体激动剂。
DOI：
10.1021/acsmedchemlett.1c00694
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发表时间：
2022
影响因子：
4.2
通讯作者：
Scheidt,KarlA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Orr,MeghanJ;Cao,AndrewB;Wang,CharlesTiancheng;Gaisin,Arsen;Csakai,Adam;Friswold,AlecP;Meltzer,HerbertY;McCorvy,JohnD;Scheidt,KarlA
5-羟色胺5-HT 2受体是重要的药物靶点，参与各种神经、精神和心脏功能和功能障碍的信号通路。因此，用于研究这些受体的活性和下游效应的许多配体已经被合成开发或在自然界中发现。例如，异育亨宾天然产物阿司他丁表现出由5-HT 2A/2Ca激动作用介导的抗精神病活性。在这项工作中，我们确定了一种含有5-羟色胺药效团的杂育亨宾代谢物，并截短了支架，从而发现了5-HT 2受体家族中取代的四氢-β-咔啉的强效激动剂活性。广泛的SAR发展导致化合物106对5-HT 2A、5-HT 2B和5-HT 2C的EC 50值分别为1.7、0.58和0.50 nM。对接研究表明四氢-β-咔啉核心与保守残基Trp6.48之间的π堆积相互作用是该活性的结构基础。这项工作奠定了基础，为未来的调查，这些化合物在神经和精神疾病。
The serotonin 5-HT2receptors are important pharmaceutical targets involved in signaling pathways underlying various neurological, psychiatric, and cardiac functions and dysfunctions. As such, numerous ligands for the investigation of these receptors’ activity and downstream effects have been developed synthetically or discovered in nature. For example, the heteroyohimbine natural product alstonine exhibits antispychotic activity mediated by 5-HT2A/2Cagonism. In this work, we identified a heteroyohimbine metabolite containing a serotonin pharmacophore and truncated the scaffold, leading to the discovery of potent agonist activity of substituted tetrahydro-β-carbolines across the 5-HT2receptor family. Extensive SAR development resulted in compound 106 with EC50values of 1.7, 0.58, and 0.50 nM at 5-HT2A, 5-HT2B, and 5-HT2C, respectively. Docking studies suggest a π-stacking interaction between the tetrahydro-β-carboline core and conserved residue Trp6.48as the structural basis for this activity. This work lays a foundation for future investigation of these compounds in neurological and psychiatric disorders.
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影响因子：
5
作者：
Neelakantan H;Holliday ED;Fox RG;Stutz SJ;Comer SD;Haney M;Anastasio NC;Moeller FG;Cunningham KA
通讯作者：
Cunningham KA
影响因子：
64.8
作者：
A. Shulgin;T. Sargent;C. Naranjo
通讯作者：
C. Naranjo
萝巴斯辛、四氢阿司通宁和 akuammigine 对髓大鼠中 α1 和 α2 肾上腺素受体介导的升压反应的抑制作用
DOI：
--
发表时间：
1984
期刊：
影响因子：
--
作者：
J. Roquebert;P. Demichel
通讯作者：
P. Demichel
影响因子：
7.3
作者：
Beato, Aurelien;Gori, Anthonin;Haudecoeur, Romain
通讯作者：
Haudecoeur, Romain
一些1-取代的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉对5-羟色胺代谢和活性的影响
影响因子：
7.3
作者：
R. Gryglewski;S. Misztal;J. Spławiński;B. Panczenko
通讯作者：
B. Panczenko