Dissection of the Role of VIMP in Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation of CFTRΔF508.
Dissection of the Role of VIMP in Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation of CFTRΔF508.
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VIMP 在内质网相关 CFTRÎF508 降解中作用的剖析
DOI：
10.1038/s41598-018-23284-8
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发表时间：
2018-03-19
影响因子：
4.6
通讯作者：
Sun F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hou X;Wei H;Rajagopalan C;Jiang H;Wu Q;Zaman K;Xie Y;Sun F
内质网(ER)相关蛋白降解(ERAD)是消除内质网错误折叠蛋白的重要质量控制机制。Derlin-1/VCP/VIMP蛋白复合体在ERAD中起重要作用。虽然DERLIN-1和VCP在ERAD中的作用比较明确，但VIMP在ERAD中的功能活性尚不清楚。在这里，我们研究了血管紧张素转换酶在cftrΔF508降解中的作用，cftr F508是囊性纤维化跨膜电导调节因子突变体，已知是ERAD的底物。过表达VIMP可显著促进CFtRΔF508的降解，而敲除VIMP则延长其半衰期。我们证明VIMP与CFTRRNAF508和RNF5E3泛素连接酶(也称为Δ1)相关。因此，VIMP不仅与Derlin-1和VCP形成复合体，还可能参与招募底物和E3泛素连接酶。我们进一步表明，通过敲除VIMP来阻止CFTRVX808的降解大大增强了VX809的作用，VX809是一种允许一小部分CFTRVX808正确折叠并从内质网动员到细胞表面以实现正常功能的药物。这项研究对血管紧张素转换酶在ERAD中的作用提供了洞察，并提出了一个潜在的靶点，用于治疗携带cftrΔF508突变的囊性纤维化患者。
Endoplasmic reticulum (ER)-associated protein degradation (ERAD) is an important quality control mechanism that eliminates misfolded proteins from the ER. The Derlin-1/VCP/VIMP protein complex plays an essential role in ERAD. Although the roles of Derlin-1 and VCP are relatively clear, the functional activity of VIMP in ERAD remains to be understood. Here we investigate the role of VIMP in the degradation of CFTRΔF508, a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutant known to be a substrate of ERAD. Overexpression of VIMP markedly enhances the degradation of CFTRΔF508, whereas knockdown of VIMP increases its half-life. We demonstrate that VIMP is associated with CFTRΔF508 and the RNF5 E3 ubiquitin ligase (also known as RMA1). Thus, VIMP not only forms a complex with Derlin-1 and VCP, but may also participate in recruiting substrates and E3 ubiquitin ligases. We further show that blocking CFTRΔF508 degradation by knockdown of VIMP substantially augments the effect of VX809, a drug that allows a fraction of CFTRΔF508 to fold properly and mobilize from ER to cell surface for normal functioning. This study provides insight into the role of VIMP in ERAD and presents a potential target for the treatment of cystic fibrosis patients carrying the CFTRΔF508 mutation.
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影响因子：
64.5
作者：
Wang, Bing;Heath-Engel, Hannah;Shore, Gordon C.
通讯作者：
Shore, Gordon C.
DOI：
10.1074/jbc.m116.751537
发表时间：
2017-03-03
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Meng X;Wang Y;Wang X;Wrennall JA;Rimington TL;Li H;Cai Z;Ford RC;Sheppard DN
通讯作者：
Sheppard DN
DOI：
10.1042/bcj20160783
发表时间：
2017-08-17
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Stach L;Freemont PS
通讯作者：
Freemont PS
影响因子：
64.8
作者：
Ye, YH;Shibata, Y;Rapoport, TA
通讯作者：
Rapoport, TA
影响因子：
4.8
作者：
Ernst, Wayne L.;Shome, Kuntala;Aridor, Meir
通讯作者：
Aridor, Meir