Regulation of mixed lineage kinase 3 is required for Neurofibromatosis-2-mediated growth suppression in human cancer.
Regulation of mixed lineage kinase 3 is required for Neurofibromatosis-2-mediated growth suppression in human cancer.
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DOI：
10.1038/onc.2010.453
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发表时间：
2011-02-17
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Chadee, D. N.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhan, Y.;Modi, N.;Stewart, A. M.;Hieronimus, R. I.;Liu, J.;Gutmann, D. H.;Chadee, D. N.
神经纤维瘤病-2（NF 2）肿瘤抑制因子merlin在许多细胞类型中负调节细胞增殖。我们以前已经表明，NF 2蛋白（梅林/施万诺明）与混合谱系激酶3（MLK 3），一种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶激酶，是正常和肿瘤细胞增殖所需的。在目前的研究中，我们发现merlin抑制MLK 3活性以及其下游效应子B-Raf，细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun N-末端激酶（JNK）的激活。merlin调节MLK 3活性的能力需要MLK 3与merlin的C-末端区域中的残基之间的直接缔合。Merlin通过抑制MLK 3与其上游激活剂Cdc 42之间的结合，将Rho GT3家族信号传导与MAPK活性整合。此外，我们证明MLK 3是梅林抑制细胞增殖和侵袭所必需的。总的来说，这些结果确立了merlin作为癌症中MLK 3、ERK和JNK活化的有效抑制剂，并提供了NF 2生长控制中去调节的MAPK和Rho GT3信号传导之间的机制联系。
The Neurofibromatosis-2 (NF2) tumor suppressor merlin negatively regulates cell proliferation in numerous cell types. We have previously shown that the NF2 protein (merlin/schwannomin) associates with mixed lineage kinase 3 (MLK3), a mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase kinase that is required for the proliferation of normal and neoplastic cells. In the current study, we show that merlin inhibits MLK3 activity as well as the activation of its downstream effectors, B-Raf, extracellular signal-regulated kinase (ERK) and c-Jun N-terminal kinase (JNK). The ability of merlin to regulate MLK3 activity requires a direct association between MLK3 and residues in the C-terminal region of merlin. Merlin integrates Rho GTPase family signaling with MAPK activity by inhibiting the binding between MLK3 and its upstream activator, Cdc42. Furthermore, we demonstrate that MLK3 is required for merlin suppression of cell proliferation and invasion. Collectively, these results establish merlin as a potent inhibitor of MLK3, ERK and JNK activation in cancer, and provide a mechanistic link between deregulated MAPK and Rho GTPase signaling in NF2 growth control.
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DOI：
10.1083/jcb.200503165
发表时间：
2005-10-24
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Okada T;Lopez-Lago M;Giancotti FG
通讯作者：
Giancotti FG
影响因子：
10.5
作者：
McClatchey, AI;Saotome, I;Jacks, T
通讯作者：
Jacks, T
影响因子：
5.3
作者：
Goutebroze, L;Brault, E;Thomas, G
通讯作者：
Thomas, G
影响因子：
5.3
作者：
Chadee, DN;Yuasa, T;Kyriakis, JM
通讯作者：
Kyriakis, JM
影响因子：
4.8
作者：
Leung, IWL;Lassam, N
通讯作者：
Lassam, N