Splicing factor deficits render hematopoietic stem and progenitor cells sensitive to STAT3 inhibition.
Splicing factor deficits render hematopoietic stem and progenitor cells sensitive to STAT3 inhibition.
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剪接因子缺陷会导致造血茎和对STAT3抑制敏感的祖细胞。
DOI：
10.1016/j.celrep.2022.111825
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发表时间：
2022-12-13
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
造血干细胞和祖细胞（HSPCs）维持终身造血。前mrna剪接机制的突变，尤其是剪接因子3b亚基1 （SF3B1）的突变，是由HSPC功能障碍引起的恶性肿瘤的早期病变。然而，剪接因子缺陷导致HSPC缺陷的原因仍不完全清楚。利用斑马鱼，我们发现sf3b1纯合突变体中的HSPC形成依赖于STAT3的激活。在临床上，SF3B1的突变是杂合的；因此，我们探索靶向STAT3是否可能是这些细胞中的一个漏洞。我们发现SF3B1杂合性在斑马鱼、小鼠和人类HSPCs中对STAT3抑制具有更高的敏感性。携带其他剪接因子突变或接受剪接调节剂处理的细胞对STAT3抑制也更敏感。从机制上讲，我们发现STAT3抑制加剧了SF3B1突变细胞中的异常剪接。我们的研究结果揭示了剪接因子突变HSPCs的保守易感性，这可能允许它们在血液恶性肿瘤中的选择性靶向。Potts等人发现，由于STAT3对剪接的影响，它是剪接因子杂合突变造血细胞的一种保守脆弱性。这些发现表明STAT3抑制剂可以单独使用或与剪接调节剂联合使用，以选择性地消融血癌中的剪接缺陷细胞。
Hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) sustain lifelong hematopoiesis. Mutations of pre-mRNA splicing machinery, especially splicing factor 3b, subunit 1 (SF3B1), are early lesions found in malignancies arising from HSPC dysfunction. However, why splicing factor deficits contribute to HSPC defects remains incompletely understood. Using zebrafish, we show that HSPC formation in sf3b1 homozygous mutants is dependent on STAT3 activation. Clinically, mutations in SF3B1 are heterozygous; thus, we explored if targeting STAT3 could be a vulnerability in these cells. We show that SF3B1 heterozygosity confers heightened sensitivity to STAT3 inhibition in zebrafish, mouse, and human HSPCs. Cells carrying mutations in other splicing factors or treated with splicing modulators are also more sensitive to STAT3 inhibition. Mechanistically, we illustrate that STAT3 inhibition exacerbates aberrant splicing in SF3B1 mutant cells. Our findings reveal a conserved vulnerability of splicing factor mutant HSPCs that could allow for their selective targeting in hematologic malignancies. Potts et al. show that STAT3 inhibition is a conserved vulnerability for splicing factor heterozygous mutant hematopoietic cells due to its impact on splicing. These findings suggest that STAT3 inhibitors could be used alone or in combination with splicing modulators to selectively ablate splicing-defective cells in blood cancers.
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影响因子：
9.8
作者：
ENCODE Project Consortium
通讯作者：
ENCODE Project Consortium
DOI：
10.1016/j.clim.2015.04.004
发表时间：
2015-06
期刊：
Clinical immunology (Orlando, Fla.)
影响因子：
--
作者：
Edwards LJ;Mizui M;Kyttaris V
通讯作者：
Kyttaris V
影响因子：
11.2
作者：
Balic, Jesse J.;Garama, Daniel J.;Jenkins, Brendan J.
通讯作者：
Jenkins, Brendan J.
影响因子：
3.7
作者：
Danilova N;Kumagai A;Lin J
通讯作者：
Lin J
影响因子：
2.6
作者：
De La Garza A;Cameron RC;Nik S;Payne SG;Bowman TV
通讯作者：
Bowman TV