PTEN-Foxo1 signaling triggers HMGB1-mediated innate immune responses in acute lung injury.
PTEN-Foxo1 signaling triggers HMGB1-mediated innate immune responses in acute lung injury.
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PTEN-Foxo1 信号触发急性肺损伤中 HMGB1 介导的先天免疫反应
DOI：
10.1007/s12026-015-8639-z
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发表时间：
2015-05
影响因子：
4.4
通讯作者：
Sun, Gengyun
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou, Min;Zhang, Yadi;Chen, Xulin;Zhu, Jianjun;Du, Min;Zhou, Liang;Zhang, Ling;Wang, Wei;Sun, Gengyun
PTEN 是一种多功能磷酸酶，通过 PI3K/Akt 信号级联调节免疫反应。 HMGB1 在引发先天免疫反应以诱导急性肺损伤 (ALI) 方面发挥着重要作用。本研究旨在探讨 PTEN/Foxo1 信号在 ALI 体内和体外先天免疫反应调节中的作用。使用 ALI 小鼠模型，向野生型 (WT) 和骨髓特异性 PTEN 敲除 (PTENM-KO) 小鼠灌输重组 HMGB1 (rHMGB1) 或 PBS。在一些实验中，在将 rHMGB1 滴入肺部之前 6 小时，将 Foxo1 siRNA 或非特异性 siRNA 注射到小鼠体内。我们发现 WT 小鼠的 rHMGB1 治疗增加了 WT 小鼠肺泡巨噬细胞中 PTEN、Foxo1、TLR4 和 NF-κB 的表达。然而，巨噬细胞特异性 PTEN 消融导致 Foxo1 和 TLR4 减少，同时增加这些细胞中 β-catenin (Ser552) 和 Akt (Ser473) 磷酸化。在 WT 小鼠中使用 siRNA 敲低 Foxo1 可改善肺损伤并抑制髓过氧化物酶活性，随后进行 rHMGB1 治疗，同时编码 TNF-α、IL-1β、MIP2 和 IP-10 的 mRNA 表达减少。此外，Foxo1 敲低在体外和体内均抑制 TLR4 依赖性 IRF3 和 IFN-β 的表达。这些结果表明，PTEN/Foxo1 信号传导对于在 ALI 期间触发 HMGB1 介导的先天 TLR4 激活至关重要。通过识别先天免疫系统内的分子信号传导途径，我们的研究为 ALI 提供了潜在的治疗靶点。
PTEN is a multifunctional phosphatase that regulates immune responses through a PI3K/Akt signaling cascade. HMGB1 plays an important role in the initiation of innate immune responses to induce acute lung injury (ALI). This study was designed to investigate the role of PTEN/Foxo1 signaling in the regulation of in vivo and in vitro innate immune responses in ALI. Using a mouse model of ALI, wild-type (WT) and myeloid-specific PTEN knockout (PTENM-KO) mice were instilled with a recombinant HMGB1 (rHMGB1) or PBS. In some experiments, Foxo1 siRNA or non-specific siRNA was injected into mice 6 h prior to rHMGB1 instillation into lung. We found that rHMGB1 treatment in WT mice increased the expression of PTEN, Foxo1, TLR4, and NF-κB in alveolar macrophages from WT mice. However, macrophage-specific PTEN ablation resulted in reduced Foxo1 and TLR4 while increasing β-catenin (Ser552) and Akt (Ser473) phosphorylation in these cells. Knockdown of Foxo1 with siRNA administration in WT mice ameliorated lung injury and inhibited myeloperoxidase activity followed by rHMGB1 treatment, which was accompanied by decreased mRNA expression coding for TNF-α, IL-1β, MIP2, and IP-10. Moreover, Foxo1 knockdown inhibited the expression of TLR4-dependent IRF3 and IFN-β both in vitro and in vivo. These results demonstrate that PTEN/Foxo1 signaling is critical for triggering HMGB1-mediated innate TLR4 activation during ALI. By identifying the molecular signaling pathways within innate immune system, our studies provide the potential therapeutic targets for ALI.
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影响因子：
64.5
作者：
Brunet, A;Bonni, A;Greenberg, ME
通讯作者：
Greenberg, ME
DOI：
10.1164/ajrccm.164.10.2104013
发表时间：
2001-11-15
影响因子：
24.7
作者：
Park, WY;Goodman, RB;Martin, TR
通讯作者：
Martin, TR
影响因子：
11.2
作者：
Du, Qiang;Zhang, Xinglu;Geller, David A.
通讯作者：
Geller, David A.
DOI：
10.1152/ajpheart.00216.2011
发表时间：
2011-10-01
影响因子：
4.8
作者：
Ishida, Hidekazu;Kogaki, Shigetoyo;Ozono, Keiichi
通讯作者：
Ozono, Keiichi
DOI：
10.1006/bbrc.1997.7722
发表时间：
1997-11-26
影响因子：
3.1
作者：
Park, YC;Lee, CH;Kim, HD
通讯作者：
Kim, HD