Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self-reinforcing leukemic niche.
Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self-reinforcing leukemic niche.
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DOI：
10.1016/j.stem.2013.06.009
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发表时间：
2013-09-05
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Passegue, Emmanuelle
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schepers, Koen;Pietras, Eric M.;Reynaud, Damien;Flach, Johanna;Binnewies, Mikhail;Garg, Trit;Wagers, Amy J.;Hsiao, Edward C.;Passegue, Emmanuelle
多能基质细胞（MSC）及其成骨细胞谱系细胞（OBC）衍生物是BM生态位的一部分，有助于造血干细胞（HSC）的维持。在这里，我们发现骨髓增生性肿瘤（MPN）逐步重塑骨内膜BM小生境成为一个自我加强的白血病小生境，损害正常的造血，有利于白血病干细胞（LSC）的功能，并有助于BM纤维化。我们发现白血病骨髓细胞刺激间充质干细胞过度产生功能改变的OBCs，这些OBCs作为炎性骨髓纤维化细胞在BM腔中积累。我们确定了TPO、CCL 3和直接细胞-细胞相互作用在驱动OBC扩增中的作用，以及TGFβ、Notch和炎症信号传导在OBC重塑中的变化。MPN扩增的OBC反过来表现出许多HSC保留因子的表达降低和维持正常HSC的能力严重受损，但有效地支持LSC。靶向这种病理相互作用可能代表治疗MPN患者和预防骨髓纤维化的新途径。
Multipotent stromal cells (MSC) and their osteoblastic lineage cell (OBC) derivatives are part of the BM niche and contribute to hematopoietic stem cells (HSC) maintenance. Here, we show that myeloproliferative neoplasia (MPN) progressively remodels the endosteal BM niche into a self-reinforcing leukemic niche that impairs normal hematopoiesis, favors leukemic stem cell (LSC) function and contributes to BM fibrosis. We show that leukemic myeloid cells stimulate MSCs to overproduce functionally altered OBCs, which accumulate in the BM cavity as inflammatory myelofibrotic cells. We identify roles for TPO, CCL3 and direct cell-cell interactions in driving OBC expansion, and for changes in TGFβ, Notch and inflammatory signaling in OBC remodeling. MPN-expanded OBCs, in turn, exhibit decreased expression of many HSC retention factors and severely compromised ability to maintain normal HSCs, but effectively support LSCs. Targeting this pathological interplay could represent a novel avenue to treat MPN patients and prevent myelofibrosis.
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