The MAP3K13-TRIM25-FBXW7α axis affects c-Myc protein stability and tumor development
The MAP3K13-TRIM25-FBXW7α axis affects c-Myc protein stability and tumor development
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MAP3K13-TRIM25-FBXW7α 轴影响 c-Myc 蛋白稳定性和肿瘤发展
DOI：
10.1038/s41418-019-0363-0
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发表时间：
2019-06
影响因子：
12.4
通讯作者：
Youjun Li
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qiang Zhang;Xu Li;Kasa Cui;Cheng Liu;Mingzhi Wu;Edward V. Prochownik;Youjun Li
c-Myc（Myc）是一种主要的转录因子，通常在至少50%的癌症中失调和高度表达。在许多情况下，Myc蛋白水平与对治疗的抗性和不良预后相关。然而，通过药理学方法有效地直接抑制Myc仍然无法实现。在这里，我们确定MAP 3 K13作为Myc的正调节因子，以促进肿瘤的发展。我们的研究结果表明，MAP 3 K13上调是肝细胞癌（HCC）患者预后不良的预测因素。在机制上，MAP 3 K13使E3泛素连接酶TRIM 25在Ser 12处磷酸化以减少其多聚泛素化和蛋白酶体降解。这种新稳定的TRIM 25然后直接泛素化FBXW 7 α的Lys 412，FBXW 7 α是参与Myc泛素化的SKP 1-Cullin-F-box（SCF）泛素连接酶复合物的核心亚基，从而稳定Myc。总之，这些结果揭示了一种新的调控途径，通过MAP 3 K13-TRIM 25-FBXW 7 α信号轴监督Myc蛋白的稳定性。此外，它们在Myc过表达的人类癌症中提供了潜在的治疗靶点。
c-Myc (Myc) is a master transcription factor that is often deregulated and highly expressed by at least 50% of cancers. In many cases, Myc protein levels correlate with resistance to therapy and poor prognosis. However, effective direct inhibition of Myc by pharmacologic approaches has remained unachievable. Here, we identify MAP3K13 as a positive regulator of Myc to promote tumor development. Our findings show that MAP3K13 upregulation is predictive of poor outcomes in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Mechanistically, MAP3K13 phosphorylates the E3 ubiquitin ligase TRIM25 at Ser12 to decrease its polyubiquitination and proteasomal degradation. This newly stabilized TRIM25 then directly ubiquitinates Lys412 of FBXW7α, a core subunit of the SKP1-Cullin-F-box (SCF) ubiquitin ligase complex involved in Myc ubiquitination, thereby stabilizing Myc. Together, these results reveal a novel regulatory pathway that supervises Myc protein stability via the MAP3K13-TRIM25-FBXW7α signaling axis. In addition, they provide a potential therapeutic target in Myc over-expressing human cancers.
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DOI：
10.1016/j.bbagrm.2014.03.005
发表时间：
2015-05
影响因子：
4.7
作者：
Fletcher, Steven;Prochownik, Edward V.
通讯作者：
Prochownik, Edward V.
影响因子：
81.5
作者：
Llovet, Josep M.;Zucman-Rossi, Jessica;Gores, Gregory
通讯作者：
Gores, Gregory
影响因子：
5.1
作者：
Marrero, Jorge A;Pelletier, Shawn
通讯作者：
Pelletier, Shawn
影响因子：
2.8
作者：
Qin, Ying;Cui, He;Zhang, Hua
通讯作者：
Zhang, Hua
影响因子：
1.5
作者：
Gilles, HoChong;Garbutt, Tonora;Landrum, Jasmine
通讯作者：
Landrum, Jasmine