Suppression of host p53 is critical for Plasmodium liver-stage infection.
Suppression of host p53 is critical for Plasmodium liver-stage infection.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.02.010
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发表时间：
2013-03-28
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Kappe SH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaushansky A;Ye AS;Austin LS;Mikolajczak SA;Vaughan AM;Camargo N;Metzger PG;Douglass AN;MacBeath G;Kappe SH
疟原虫寄生虫感染肝脏并在肝细胞内复制，然后侵入红细胞并引发临床疟疾。对受肝脏阶段感染影响的宿主信号通路的分析可以为宿主-病原体相互作用提供重要的见解，并揭示干预目标。使用蛋白质裂解物微阵列，我们发现约氏疟原虫啮齿类疟原虫干扰肝细胞的调节途径参与细胞存活，增殖和自噬。值得注意的是，促死亡蛋白p53在感染的肝细胞中显著减少，表明它可以被寄生虫靶向以促进存活。事实上，表达增加水平的p53的小鼠显示出降低的肝脏阶段寄生虫负担，而p53敲除小鼠遭受增加的肝脏阶段负担。此外，使用小分子Nutlin-3提高p53水平在体外和体内显著降低了肝脏分期负担。我们的结论是肝细胞p53通路的扰动严重影响寄生虫的生存。因此，宿主途径可能构成基于宿主的抗疟预防的潜在靶点。
Plasmodium parasites infect the liver and replicate inside hepatocytes before they invade erythrocytes and trigger clinical malaria. Analysis of host signaling pathways affected by liver stage infection could provide critical insights into host-pathogen interactions and reveal targets for intervention. Using protein lysate microarrays we found that Plasmodium yoelii rodent malaria parasites perturb hepatocyte regulatory pathways involved in cell survival, proliferation and autophagy. Notably, the pro-death protein p53 was substantially decreased in infected hepatocytes, suggesting it could be targeted by the parasite to foster survival. Indeed, mice that express increased levels of p53 showed reduced liver stage parasite burden whereas p53 knockout mice suffered increased liver stage burden. Furthermore, boosting p53 levels using the small molecule Nutlin-3 dramatically reduced liver stage burden in vitro and in vivo. We conclude that perturbation of the hepatocyte p53 pathway critically impacts parasite survival. Thus, host pathways might constitute potential targets for host-based antimalarial prophylaxis.
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