Bioinformatic and Reactivity-Based Discovery of Linaridins.
Bioinformatic and Reactivity-Based Discovery of Linaridins.
复制标题
基于生物信息学和基于反应性的发现。
DOI：
10.1021/acschembio.0c00620
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发表时间：
2020-11-20
影响因子：
4
通讯作者：
Mitchell DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Georgiou MA;Dommaraju SR;Guo X;Mast DH;Mitchell DA
Linaridins是核糖体合成和翻译后修饰多肽(RIPP)天然产物家族的成员。已经报道了五种亚麻素，它们的定义是脱氢丁碱的存在，脱氢丁碱是一种从苏氨酸衍生的脱水的含烯烃的氨基酸。这项工作描述了在线快速开放阅读框架描述和评估(Rodeo)的linaridin特定评分模块的开发，这是一个为RIPP发现量身定做的基因组挖掘工具。在挖掘NCBI数据库中可公开获取的基因组后，Rodeo发现了561个(382个非冗余的)linaridin生物合成基因簇。在这些努力中，发现了具有独特的基因结构和前体序列的Linaridin BGC，与以前的预测明显不同。为了帮助数据集验证，通过基于反应性的筛选检测到两个新的linaridins，pegvadin A和B，分别从营养链霉菌和金黄色链霉菌中分离得到。基于反应性的筛选涉及使用探针，该探针化学选择性地修饰天然产品中存在的有机官能团。芳樟素中的脱水氨基酸以α/β-不饱和羰基的形式存在，是利用硫醇官能化的探针进行亲核1，4-加成反应的合适的亲电试剂。其中提供的数据极大地扩展了预测的芳樟素生物合成基因簇的数量，并为该地区未来的工作提供了路线图。生物信息学和基于反应性的筛选相结合是加速天然产物发现的有效方法。
Linaridins are members of the ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide (RiPP) family of natural products. Five linaridins have been reported, which are defined by the presence of dehydrobutyrine, a dehydrated, alkene-containing amino acid derived from threonine. This work describes the development of a linaridin-specific scoring module for Rapid ORF Description and Evaluation Online (RODEO), a genome-mining tool tailored towards RiPP discovery. Upon mining publicly accessible genomes available in the NCBI database, RODEO identified 561 (382 non-redundant) linaridin biosynthetic gene clusters. Linaridin BGCs with unique gene architectures and precursor sequences markedly different from previous predictions were uncovered during these efforts. To aid in dataset validation, two new linaridins, pegvadin A and B, were detected through reactivity-based screening and isolated from Streptomyces noursei and Streptomyces auratus, respectively. Reactivity-based screening involves the use of a probe that chemoselectively modifies an organic functional group present in the natural product. The dehydrated amino acids present in linaridins as α/β-unsaturated carbonyls were appropriate electrophiles for nucleophilic 1,4-addition using a thiol-functionalized probe. The data presented within significantly expands the number of predicted linaridin biosynthetic gene clusters and serves as a road map for future work in the area. The combination of bioinformatics and reactivity-based screening is a powerful approach to accelerate natural product discovery.
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