A new IRAK-M-mediated mechanism implicated in the anti-inflammatory effect of nicotine via α7 nicotinic receptors in human macrophages.
A new IRAK-M-mediated mechanism implicated in the anti-inflammatory effect of nicotine via α7 nicotinic receptors in human macrophages.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0108397
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Montiel C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maldifassi MC;Atienza G;Arnalich F;López-Collazo E;Cedillo JL;Martín-Sánchez C;Bordas A;Renart J;Montiel C
尼古丁对 α7 烟碱乙酰胆碱受体 (α7 nAChR) 的刺激可强力抑制脂多糖 (LPS) 刺激的巨噬细胞和内毒素血症实验模型中促炎细胞因子的产生。 α7 nAChR 下游的一条信号通路涉及 JAK2/STAT3 和 NF-κB 的协作，干扰 Toll 样受体 (TLR) 的信号传导，与尼古丁的抗炎作用有关。在这里，我们确定了一种涉及白介素 1 受体相关激酶 M (IRAK-M) 的替代机制，IRAK-M 是先天 TLR 介导的免疫反应的负调节因子。我们的数据表明，尼古丁上调人类巨噬细胞中 mRNA 和蛋白质水平的 IRAK-M 表达，并且这种效应是继发于 α7 nAChR 激活的。通过使用受体下游不同信号分子的选择性抑制剂，我们提供了证据，证明通过 JAK2 和/或 PI3K、单个 (JAK2/PI3K/STAT3) 或两个汇聚级联 (JAK2/STAT3 和 PI3K/STAT3) 激活 STAT3 对于尼古丁诱导的 IRAK-M 表达是必要的。此外，IRAK-M 基因特异的小干扰 RNA 下调这种表达可显着逆转尼古丁对 LPS 诱导的 TNF-α 产生的抗炎作用。有趣的是，预先暴露于尼古丁的巨噬细胞表现出较高的IRAK-M水平，并且对额外的LPS挑战降低了TNF-α反应，这种行为让人想起在预先暴露于LPS或来自免疫功能低下的脓毒症患者的单核细胞中发现的“内毒素耐受”表型。由于尼古丁是烟草烟雾的主要成分，并且 IRAK-M 表达增加被认为是诱导耐受表型的分子决定因素之一，因此我们的研究结果显示 IRAK-M 过度表达可以部分解释吸烟对炎症和传染病发病和进展的已知影响。
Nicotine stimulation of α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7 nAChR) powerfully inhibits pro-inflammatory cytokine production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated macrophages and in experimental models of endotoxemia. A signaling pathway downstream from the α7 nAChRs, which involves the collaboration of JAK2/STAT3 and NF-κB to interfere with signaling by Toll-like receptors (TLRs), has been implicated in this anti-inflammatory effect of nicotine. Here, we identifiy an alternative mechanism involving interleukin-1 receptor-associated kinase M (IRAK-M), a negative regulator of innate TLR-mediated immune responses. Our data show that nicotine up-regulates IRAK-M expression at the mRNA and protein level in human macrophages, and that this effect is secondary to α7 nAChR activation. By using selective inhibitors of different signaling molecules downstream from the receptor, we provide evidence that activation of STAT3, via either JAK2 and/or PI3K, through a single (JAK2/PI3K/STAT3) or two convergent cascades (JAK2/STAT3 and PI3K/STAT3), is necessary for nicotine-induced IRAK-M expression. Moreover, down-regulation of this expression by small interfering RNAs specific to the IRAK-M gene significantly reverses the anti-inflammatory effect of nicotine on LPS-induced TNF-α production. Interestingly, macrophages pre-exposed to nicotine exhibit higher IRAK-M levels and reduced TNF-α response to an additional LPS challenge, a behavior reminiscent of the ‘endotoxin tolerant’ phenotype identified in monocytes either pre-exposed to LPS or from immunocompromised septic patients. Since nicotine is a major component of tobacco smoke and increased IRAK-M expression has been considered one of the molecular determinants for the induction of the tolerant phenotype, our findings showing IRAK-M overexpression could partially explain the known influence of smoking on the onset and progression of inflammatory and infectious diseases.
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