Peroxide-dependent sulfenylation of the EGFR catalytic site enhances kinase activity.
Peroxide-dependent sulfenylation of the EGFR catalytic site enhances kinase activity.
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DOI：
10.1038/nchembio.736
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发表时间：
2011-12-11
影响因子：
14.8
通讯作者：
Carroll, Kate S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Paulsen, Candice E.;Truong, Thu H.;Garcia, Francisco J.;Homann, Arne;Gupta, Vinayak;Leonard, Stephen E.;Carroll, Kate S.
蛋白质磺酰化是高等真核生物中日益重要的翻译后修饰。然而，对其不同作用的研究仍然具有挑战性，特别是在天然细胞环境中。在此，我们报道了DYn-2的开发和应用，这是一种用于检测人体细胞中磺化蛋白的新型化学选择性探针。这些研究表明，表皮生长因子受体介导的信号传导导致 H2O2 的产生和下游蛋白质的氧化。此外，我们证明 DYn-2 能够检测细胞内磺化率的差异，这与靶蛋白定位的差异相关。我们还表明，H2O2 在关键活性位点半胱氨酸 (Cys797) 上直接修饰表皮生长因子受体可增强其酪氨酸激酶活性。总的来说，我们的研究结果揭示了磺酰化是一种类似于磷酸化的全局信号传导机制，并且对其他受体酪氨酸激酶和针对蛋白质中氧化剂敏感的半胱氨酸的不可逆抑制剂具有调节意义。
Protein sulfenylation is a post-translational modification of emerging importance in higher eukaryotes. However, investigation of its diverse roles remains challenging, particularly within a native cellular environment. Herein we report the development and application of DYn-2, a new chemoselective probe for detecting sulfenylated proteins in human cells. These studies show that epidermal growth factor receptor–mediated signaling results in H2O2 production and oxidation of downstream proteins. In addition, we demonstrate that DYn-2 has the ability to detect differences in sulfenylation rates within the cell, which are associated with differences in target protein localization. We also show that the direct modification of epidermal growth factor receptor by H2O2 at a critical active site cysteine (Cys797) enhances its tyrosine kinase activity. Collectively, our findings reveal sulfenylation as a global signaling mechanism that is akin to phosphorylation and has regulatory implications for other receptor tyrosine kinases and irreversible inhibitors that target oxidant-sensitive cysteines in proteins.
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