TRIM11 Prevents and Reverses Protein Aggregation and Rescues a Mouse Model of Parkinson's Disease.
TRIM11 Prevents and Reverses Protein Aggregation and Rescues a Mouse Model of Parkinson's Disease.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108418
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发表时间：
2020-12-01
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Yang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu G;Harischandra DS;Ghaisas S;Zhang P;Prall W;Huang L;Maghames C;Guo L;Luna E;Mack KL;Torrente MP;Luk KC;Shorter J;Yang X
神经退行性疾病的特征在于蛋白质聚集体特别是淀粉样纤维的形成和增殖。然而，在后生动物细胞中，通常抑制蛋白质错误折叠和聚集的机制仍不完全清楚。在这里，我们表明，TRIM 11，后生动物三重基序（TRIM）家族的成员，既防止蛋白质聚集体的形成，并溶解预先存在的蛋白质沉积物，包括淀粉样纤维。这些分子伴侣和解聚酶活性是ATP不依赖的。它们增强正常蛋白质的折叠和溶解性，并与TRIM 11 SUMO连接酶活性合作降解异常蛋白质。TRIM 11消除帕金森病（PD）细胞模型中的α-突触核蛋白纤维化并恢复活力。TRIM 11的颅内腺相关病毒递送减轻PD小鼠模型中α-突触核蛋白介导的病理学、神经变性和运动损伤。其他TRIMs也可以作为ATP非依赖性分子伴侣和解聚剂。因此，我们将TRIMs定义为后生动物中一种有效的多功能蛋白质质量控制系统，可能用于治疗神经退行性疾病。
Neurodegenerative diseases are characterized by the formation and propagation of protein aggregates especially amyloid fibrils. However, what normally suppresses protein misfolding and aggregation in metazoan cells remains incompletely understood. Here we show that TRIM11, a member of metazoan tripartite motif (TRIM) family, both prevents formation of protein aggregates and dissolves pre-existing protein deposits, including amyloid fibrils. These molecular chaperone and disaggregase activities are ATP independent. They enhance folding and solubility of normal proteins and cooperate with TRIM11 SUMO ligase activity to degrade aberrant proteins. TRIM11 abrogates α-synuclein fibrillization and restores viability in cell models of Parkinson’s disease (PD). Intracranial adeno-associated viral delivery of TRIM11 mitigates α-synuclein-mediated pathology, neurodegeneration, and motor impairments in a PD mouse model. Other TRIMs can also function as ATP-independent molecular chaperones and disaggregases. Thus, we define TRIMs as a potent and multifunctional protein quality control system in metazoa, which might be applied to treat neurodegenerative diseases.
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