Development of a Clinically Viable Heroin Vaccine.
Development of a Clinically Viable Heroin Vaccine.
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DOI：
10.1021/jacs.7b03334
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发表时间：
2017-06-28
影响因子：
15
通讯作者：
Janda KD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bremer PT;Schlosburg JE;Banks ML;Steele FF;Zhou B;Poklis JL;Janda KD
海洛因是一种高度滥用的阿片类药物，对世界各地的社会造成重大危害。为了扩大阿片类药物使用障碍有限的药物治疗选择，通过对半抗原结构、载体蛋白、佐剂和剂量的综合评价，开发了一种海洛因结合疫苗。用明矾和CpG寡脱氧核苷酸(ODN)配制的优化海洛因-破伤风类毒素(TT)结合物免疫小鼠，可产生海洛因“免疫拮抗”，使海洛因效力降低15倍。此外，疫苗的效果被证明是持久的，持续了八个多月。铅疫苗对恒河猴有效，在每个受试者中都产生了显著和持续的抗药IgG滴度。通过表面等离子共振(SPR)对小鼠和猴子抗海洛因抗体的表征表明，纳摩尔抗血清与海洛因的关键代谢物6-乙酰吗啡(6AM)的亲和力较低，与临床使用的阿片类药物的交叉反应最小。在接种疫苗的猴子在六个月的时间里接受了一系列海洛因挑战后，药物隔离抗体在日程控制反应(SCR)行为测试中导致海洛因效力显著减弱(>；4倍)。总体而言，这些临床前结果为进一步评估有效的海洛因疫苗治疗阿片类药物使用障碍提供了经验基础和潜在的临床效用。
Heroin is a highly abused opioid and incurs a significant detriment to society worldwide. In an effort to expand the limited pharmacotherapy options for opioid use disorders, a heroin conjugate vaccine was developed through comprehensive evaluation of hapten structure, carrier protein, adjuvant and dosing. Immunization of mice with an optimized heroin-tetanus toxoid (TT) conjugate formulated with adjuvants alum and CpG oligodeoxynucleotide (ODN) generated heroin ‘immunoantagonism’, reducing heroin potency by >15-fold. Moreover, the vaccine effects proved to be durable, persisting for over eight months. The lead vaccine was effective in rhesus monkeys, generating significant and sustained anti-drug IgG titers in each subject. Characterization of both mouse and monkey anti-heroin antibodies by surface plasmon resonance (SPR) revealed low nanomolar antiserum affinity for the key heroin metabolite, 6-acetylmorphine (6AM), with minimal cross reactivity to clinically-used opioids. Following a series of heroin challenges over six months in vaccinated monkeys, drug-sequestering antibodies caused marked attenuation of heroin potency (>4-fold) in a schedule-controlled responding (SCR) behavioral assay. Overall, these preclinical results provide an empirical foundation supporting the further evaluation and potential clinical utility of an effective heroin vaccine in treating opioid use disorders.
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通讯作者：
Cerny, Thomas