Heterozygous deletion of chromosome 17p renders prostate cancer vulnerable to inhibition of RNA polymerase II.
Heterozygous deletion of chromosome 17p renders prostate cancer vulnerable to inhibition of RNA polymerase II.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06811-z
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发表时间：
2018-10-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Y;Liu Y;Xu H;Jiang G;Van der Jeught K;Fang Y;Zhou Z;Zhang L;Frieden M;Wang L;Luo Z;Radovich M;Schneider BP;Deng Y;Liu Y;Huang K;He B;Wang J;He X;Zhang X;Ji G;Lu X
染色体17 p（17p）的杂合缺失是人类癌症中最常见的基因组事件之一。除了肿瘤抑制因子TP53之外，编码RNA聚合酶II催化亚基（RNAP 2）的POLR 2A基因也包含在63%的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的17 p的约20-megabl缺失区域中。使用聚焦CRISPR-Cas9筛选，我们发现17p的杂合丢失赋予CRPC细胞对泛素E3连接酶Ring-Box 1（RBX1）的选择性依赖性。RBX1通过K63连接的泛素化激活POLR2A，从而提高RNAP2介导的mRNA合成。RNAP 2和RBX 1的联合抑制以协同方式深刻地抑制CRPC的生长，这增强了RNAP 2抑制剂、基于α-鹅膏蕈碱的抗体药物缀合物（ADC）的治疗有效性。鉴于CRPC的治疗选择有限，我们的研究结果将RBX1确定为治疗携带17p杂合缺失的人CRPC的潜在治疗靶点。染色体17 p的杂合丢失是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中常见的基因组事件。在这里，作者使用基于CRISPR的筛选来鉴定RBX1作为具有17 p缺失的CRPC的靶基因，并且靶向RBX1使CRPC对α-鹅膏蕈碱抗体缀合物的治疗敏感。
Heterozygous deletion of chromosome 17p (17p) is one of the most frequent genomic events in human cancers. Beyond the tumor suppressor TP53, the POLR2A gene encoding the catalytic subunit of RNA polymerase II (RNAP2) is also included in a ~20-megabase deletion region of 17p in 63% of metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). Using a focused CRISPR-Cas9 screen, we discovered that heterozygous loss of 17p confers a selective dependence of CRPC cells on the ubiquitin E3 ligase Ring-Box 1 (RBX1). RBX1 activates POLR2A by the K63-linked ubiquitination and thus elevates the RNAP2-mediated mRNA synthesis. Combined inhibition of RNAP2 and RBX1 profoundly suppress the growth of CRPC in a synergistic manner, which potentiates the therapeutic effectivity of the RNAP2 inhibitor, α-amanitin-based antibody drug conjugate (ADC). Given the limited therapeutic options for CRPC, our findings identify RBX1 as a potentially therapeutic target for treating human CRPC harboring heterozygous deletion of 17p. Heterozygous loss of chromosome 17p is a common genomic event in castration-resistant prostate cancers (CRPC). Here, the authors use CRISPR-based screen to identify RBX1 as a target gene for CRPC with 17p loss and targeting RBX1 sensitizes CRPC to the treatment of α-amanitin antibody conjugates.
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