Topology of T cell receptor-peptide/class I MHC interaction defined by charge reversal complementation and functional analysis.
Topology of T cell receptor-peptide/class I MHC interaction defined by charge reversal complementation and functional analysis.
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由电荷反转互补和功能分析定义的 T 细胞受体-肽/I 类 MHC 相互作用的拓扑。
DOI：
10.1006/jmbi.1997.1169
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发表时间：
1997
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Reinherz,EL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chang,HC;Smolyar,A;Spoerl,R;Witte,T;Yao,Y;Goyarts,EC;Nathenson,SG;Reinherz,EL
研究了CD 8辅助受体依赖的N15和N26 T细胞受体（TCR）与其共同配体水泡性口炎病毒八肽（VSV 8）-H-2Kb之间的分子相互作用，以确定MHC I类限制性TCR在免疫识别过程中的对接方向。在晶体学定义的肽/MHC和模型TCR的分子表面的指导下，分析了可能接触TCR配体的暴露残基中的一系列突变改变T细胞转染子中肽触发的IL-2产生的能力。在N15 Vα（α E94 A或α E94 R、Y 98 A和K99）和Vβ（β R96 A、β W 97 A和β D99 A）CDR 3环中鉴定了使抗原识别降低1000至10，000倍（以摩尔计）的关键残基。突变分析表明，VSV 8的Rp 1残基对N15 TCR的抗原识别至关重要，而H-2Kbis的R62残基对抗原识别不太重要。更重要的是，α E94 R突变体可以通过KbR 62（R62 E）的相互电荷反转完全互补。这一结果表明N15 TCR Vα E94 R和KbR 62 E残基之间存在直接相互作用。由于VSV 8的Rp 1与VSV 8/Kb复合物中的R62相邻，并且是T细胞活化所必需的，因此该方向意味着N15 Vα CDR 3环与VSV 8的N末端残基相互作用，Vα结构域与Kbα2螺旋对接，而N15 Vβ CDR 3环与更多的C末端肽残基相互作用，Vβ结构域覆盖Kbα1螺旋。对于N26（第二VSV 8/Kb特异性TCR）建议了等效取向。鉴于两种不同的II类MHC限制性TCR的遗传分析和I类限制性TCR的两项晶体学研究提供了V结构域相对于α-螺旋的相似总体取向，这些数据提高了TCR与其配体之间的共同对接模式的可能性，而不管MHC限制如何。
The molecular interactions between the CD8 co-receptor dependent N15 and N26 T cell receptors (TCRs) and their common ligand, the vesicular stomatitis virus octapeptide (VSV8) bound to H-2Kb, were studied to define the docking orientation(s) of MHC class I restricted TCRs during immune recognition. Guided by the molecular surfaces of the crystallographically defined peptide/MHC and modeled TCRs, a series of mutations in exposed residues likely contacting the TCR ligand were analyzed for their ability to alter peptide-triggered IL-2 production in T cell transfectants. Critical residues which diminished antigen recognition by 1000 to 10,000-fold in molar terms were identified in both N15 Vα (αE94A or αE94R, Y98A and K99) and Vβ (βR96A, βW97A and βD99A) CDR3 loops. Mutational analysis indicated that the Rp1 residue of VSV8 is critical for antigen recognition of N15 TCR, but R62 of H-2Kbis less critical. More importantly, the αE94R mutant could be fully complemented by a reciprocal charge reversal at KbR62 (R62E). This result suggests a direct interaction between N15 TCR Vα E94R and KbR62E residues. As Rp1 of VSV8 is adjacent to R62 in the VSV8/Kbcomplex and essential for T cell activation, this orientation implies that the N15 Vα CDR3 loop interacts with the N-terminal residues of VSV8 with the Vα domain docking to the Kbα2 helix while the N15 Vβ CDR3 loop interacts with the more C-terminal peptide residues and the Vβ domain overlies the Kbα1 helix. An equivalent orientation is suggested for N26, a second VSV8/Kbspecific TCR. Given that genetic analysis of two different class II MHC-restricted TCRs and two crystallographic studies of class I restricted TCRs offers a similar overall orientation of V domains relative to α-helices, these data raise the possibility of a common docking mode between TCRs and their ligands regardless of MHC restriction.
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