Computationally driven discovery of SARS-CoV-2 M(pro) inhibitors: from design to experimental validation.
Computationally driven discovery of SARS-CoV-2 M(pro) inhibitors: from design to experimental validation.
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计算驱动的SARS-CoV-2 M（pro）抑制剂的发现：从设计到实验验证
DOI：
10.1039/d1sc05892d
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发表时间：
2022-03-30
期刊：
影响因子：
8.4
通讯作者：
Sabbadin D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
El Khoury L;Jing Z;Cuzzolin A;Deplano A;Loco D;Sattarov B;Hédin F;Wendeborn S;Ho C;El Ahdab D;Jaffrelot Inizan T;Sturlese M;Sosic A;Volpiana M;Lugato A;Barone M;Gatto B;Macchia ML;Bellanda M;Battistutta R;Salata C;Kondratov I;Iminov R;Khairulin A;Mykhalonok Y;Pochepko A;Chashka-Ratushnyi V;Kos I;Moro S;Montes M;Ren P;Ponder JW;Lagardère L;Piquemal JP;Sabbadin D
我们报告了一个快速跟踪计算驱动的新的SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）抑制剂的发现，其效力范围从初始非共价配体的mM到最终共价化合物的亚μM（IC 50 = 830 ± 50 nM）。该项目广泛依赖于高分辨率全原子分子动力学模拟和使用可极化AMOEBA力场进行的绝对结合自由能计算。这项研究是由广泛的自适应采样模拟，用于合理化不同的配体结合姿势，通过明确的配体-蛋白质构象空间的重建。还执行机器学习预测以预测选定的化合物性质。虽然模拟广泛使用高性能计算来大大减少解决方案的时间，但它们被系统地耦合到核磁共振实验来驱动合成和化合物的体外表征。这样的研究突出了依赖于基于结构的药物设计方法的计算机策略的力量，并允许解决蛋白质构象多样性问题。所提出的氟化四氢喹啉为进一步优化Mpro抑制剂朝向低nM亲和力打开了途径。绝对结合自由能模拟期间QUB-00006-Int-07主要蛋白酶抑制剂的主要结合模式。
We report a fast-track computationally driven discovery of new SARS-CoV-2 main protease (Mpro) inhibitors whose potency ranges from mM for the initial non-covalent ligands to sub-μM for the final covalent compound (IC50 = 830 ± 50 nM). The project extensively relied on high-resolution all-atom molecular dynamics simulations and absolute binding free energy calculations performed using the polarizable AMOEBA force field. The study is complemented by extensive adaptive sampling simulations that are used to rationalize the different ligand binding poses through the explicit reconstruction of the ligand–protein conformation space. Machine learning predictions are also performed to predict selected compound properties. While simulations extensively use high performance computing to strongly reduce the time-to-solution, they were systematically coupled to nuclear magnetic resonance experiments to drive synthesis and for in vitro characterization of compounds. Such a study highlights the power of in silico strategies that rely on structure-based approaches for drug design and allows the protein conformational multiplicity problem to be addressed. The proposed fluorinated tetrahydroquinolines open routes for further optimization of Mpro inhibitors towards low nM affinities. The dominant binding mode of the QUB-00006-Int-07 main protease inhibitor during absolute binding free energy simulations.
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影响因子：
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作者：
BENNETT, CH
通讯作者：
BENNETT, CH
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通讯作者：
Walsh MA