Methyl-β-cyclodextrin restores impaired autophagy flux in Niemann-Pick C1-deficient cells through activation of AMPK.
Methyl-β-cyclodextrin restores impaired autophagy flux in Niemann-Pick C1-deficient cells through activation of AMPK.
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DOI：
10.1080/15548627.2017.1329081
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发表时间：
2017-08-03
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Zheng W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dai S;Dulcey AE;Hu X;Wassif CA;Porter FD;Austin CP;Ory DS;Marugan J;Zheng W
药物2-羟丙基-β-环糊精(HP-βCD)可减少C型尼曼-皮克病(鼻咽癌)患者溶酶体胆固醇的积聚，并已进入人体临床试验。然而，其降低鼻咽癌细胞中胆固醇蓄积的作用机制尚不清楚，其分子靶点也不清楚。我们发现，甲基-β-环糊精(M-β-CD)，一种Hp-βCD的有效类似物，可以恢复受损的Niemann-Pick病C1型细胞的巨噬/自噬通量。这种作用是通过MβCD与其β亚基结合，直接激活自噬途径中的上游蛋白激酶AMPK来实现的。下调PRKAB1或PRKAB2(编码AMPKNPC1或β2亚单位)的表达和β抑制剂可阻断MβCD介导的胆固醇在NPC1细胞中的储存减少。结果表明，AMPK是MβCD的分子靶点，它的激活增强了自噬通量，从而减轻了胆固醇在NPC1细胞中的积聚。结果表明，AMPK是治疗鼻咽癌药物开发的一个有吸引力的靶点。
The drug 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) reduces lysosomal cholesterol accumulation in Niemann-Pick disease, type C (NPC) and has been advanced to human clinical trials. However, its mechanism of action for reducing cholesterol accumulation in NPC cells is uncertain and its molecular target is unknown. We found that methyl-β-cyclodextrin (MβCD), a potent analog of HPβCD, restored impaired macroautophagy/autophagy flux in Niemann-Pick disease, type C1 (NPC1) cells. This effect was mediated by a direct activation of AMP-activated protein kinase (AMPK), an upstream kinase in the autophagy pathway, through MβCD binding to its β-subunits. Knockdown of PRKAB1 or PRKAB2 (encoding the AMPK β1 or β2 subunit) expression and an AMPK inhibitor abolished MβCD-mediated reduction of cholesterol storage in NPC1 cells. The results demonstrate that AMPK is the molecular target of MβCD and its activation enhances autophagy flux, thereby mitigating cholesterol accumulation in NPC1 cells. The results identify AMPK as an attractive target for drug development to treat NPC.
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