Protein tyrosine phosphatase 1B deficiency potentiates PERK/eIF2α signaling in brown adipocytes.
Protein tyrosine phosphatase 1B deficiency potentiates PERK/eIF2α signaling in brown adipocytes.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0034412
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Haj FG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bettaieb A;Matsuo K;Matsuo I;Wang S;Melhem R;Koromilas AE;Haj FG
蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein-tyrosine phosphatase 1B，PTP 1B）是一种调节血糖稳态和体重的生理调节因子，与内质网应激（endoplasmic reticulum，ER）有关。在此，我们评估了PTP 1B在棕色脂肪细胞ER应激中的作用，这是产热和代谢反应的关键调节因子。为了确定PTP 1B在ER应激中的作用，我们利用了来自脂肪特异性PTP 1B缺失小鼠的棕色脂肪组织（BAT），以及PTP 1B缺陷的棕色脂肪细胞，并用PTP 1B野生型（WT）或底物捕获PTP 1B D181 A（D/A）突变体重建。PTP 1B缺陷导致PERK-eIF 2 α磷酸化和未折叠蛋白反应的IRE 1 α-XBP 1亚臂上调。此外，PTP 1B缺陷使分化的棕色脂肪细胞对化学诱导的ER应激敏感。此外，在BAT和缺乏PTP 1B的脂肪细胞中，PERK活化和酪氨酸磷酸化增加。PERK活性的增加导致eIF 2 α在Ser 51处磷酸化的诱导和响应ER应激的ATF 4 mRNA的更好的翻译性。在分子水平上，我们证明了PTP 1B和PERK之间的直接相互作用，并确定PERK Tyr 615作为这种关联的介体。总的来说，数据表明，PTP 1B是棕色脂肪细胞中ER应激的生理相关调节剂，PTP 1B缺乏可调节PERK-eIF 2 α磷酸化和蛋白质合成。
Protein-tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) is a physiological regulator of glucose homeostasis and body mass, and has been implicated in endoplasmic reticulum (ER) stress. Herein, we assess the role of PTP1B in ER stress in brown adipocytes, which are key regulators of thermogenesis and metabolic response. To determine the role of PTP1B in ER stress, we utilized brown adipose tissue (BAT) from mice with adipose-specific PTP1B deletion, and brown adipocytes deficient in PTP1B and reconstituted with PTP1B wild type (WT) or the substrate-trapping PTP1B D181A (D/A) mutant. PTP1B deficiency led to upregulation of PERK-eIF2α phosphorylation and IRE1α-XBP1 sub-arms of the unfolded protein response. In addition, PTP1B deficiency sensitized differentiated brown adipocytes to chemical-induced ER stress. Moreover, PERK activation and tyrosine phosphorylation were increased in BAT and adipocytes lacking PTP1B. Increased PERK activity resulted in the induction of eIF2α phosphorylation at Ser51 and better translatability of ATF4 mRNA in response to ER stress. At the molecular level, we demonstrate direct interaction between PTP1B and PERK and identify PERK Tyr615 as a mediator of this association. Collectively, the data demonstrate that PTP1B is a physiologically-relevant modulator of ER stress in brown adipocytes and that PTP1B deficiency modulates PERK-eIF2α phosphorylation and protein synthesis.
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