Intrinsic membrane hyperexcitability of amyotrophic lateral sclerosis patient-derived motor neurons.
Intrinsic membrane hyperexcitability of amyotrophic lateral sclerosis patient-derived motor neurons.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.03.019
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发表时间：
2014-04-10
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Woolf CJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wainger BJ;Kiskinis E;Mellin C;Wiskow O;Han SS;Sandoe J;Perez NP;Williams LA;Lee S;Boulting G;Berry JD;Brown RH Jr;Cudkowicz ME;Bean BP;Eggan K;Woolf CJ
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种致命的运动神经系统退行性疾病。我们使用多电极阵列和膜片钳记录显示，ALS患者的临床神经生理学研究检测到的超兴奋性在ALS患者的诱导多能干细胞来源的运动神经元中重现，这些神经元携带超氧化物歧化酶1(SOD1)、C9orf72和融合肉瘤突变。经过基因纠正但基因相同的SOD1+/+干细胞系产生的运动神经元不会表现出超兴奋性表型。SOD1A4V/+ALS患者来源的运动神经元与对照来源的运动神经元相比，延迟整流钾电流幅度降低，这一缺陷可能是其超兴奋性的基础。当在SOD1突变的ALS病例中进行测试时，KV7通道激活剂瑞替加宾既能阻断超兴奋性，又能提高运动神经元的体外存活率。因此，人类干细胞来源的神经元的电生理特征可以揭示疾病相关的机制，并确定候选治疗方案。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease of the motor nervous system. We show using multi-electrode array and patch clamp recordings that hyperexcitability detected by clinical neurophysiological studies of ALS patients is recapitulated in induced pluripotent stem cell-derived motor neurons from ALS patients harboring superoxide dismutase 1 (SOD1), C9orf72 and fused-in-sarcoma mutations. Motor neurons produced from a genetically corrected, but otherwise isogenic, SOD1+/+ stem cell line do not display the hyperexcitability phenotype. SOD1A4V/+ ALS patient-derived motor neurons have reduced delayed-rectifier potassium current amplitudes relative to control-derived motor neurons, a deficit that may underlie their hyperexcitability. The Kv7 channel activator retigabine both blocks the hyperexcitability and improves motor neuron survival in vitro when tested in SOD1 mutant ALS cases. Therefore, electrophysiological characterization of human stem cell-derived neurons can reveal disease-related mechanisms and identify therapeutic candidates.
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