A structural view onto disease-linked mutations in the human neutral amino acid exchanger ASCT1.
A structural view onto disease-linked mutations in the human neutral amino acid exchanger ASCT1.
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DOI：
10.1016/j.csbj.2021.09.015
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发表时间：
2021
影响因子：
6
通讯作者：
Guskov A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stehantsev P;Stetsenko A;Nemchinova M;Aduri NG;Marrink SJ;Gati C;Guskov A
SLC 1家族的ASCT 1转运蛋白主要参与中性氨基酸池跨质膜的平衡，并在丝氨酸的L-和D-异构体的转运中发挥重要作用，这对哺乳动物中枢神经系统的正常功能至关重要。ASCT 1中的许多突变（E256 K，G381 R，R457 W）与严重的神经发育障碍有关，但是在缺乏ASCT 1结构的情况下，很难理解它们对底物转运的影响。为了改善这一点，我们在4.2 μ m分辨率下确定了人ASCT 1的冷冻电镜结构，并进行了功能转运测定和分子动力学模拟，结果表明，给定的突变导致ASCT 1的转运能力降低，这是由于转运蛋白的不稳定性和转运循环受阻造成的。
The ASCT1 transporter of the SLC1 family is largely involved in equilibration of neutral amino acids’ pools across the plasma membrane and plays a prominent role in the transport of both L- and D-isomers of serine, essential for the normal functioning of the central nervous system in mammals. A number of mutations in ASCT1 (E256K, G381R, R457W) have been linked to severe neurodevelopmental disorders, however in the absence of ASCT1 structure it is hard to understand their impact on substrate transport. To ameliorate that we have determined a cryo-EM structure of human ASCT1 at 4.2 Å resolution and performed functional transport assays and molecular dynamics simulations, which revealed that given mutations lead to the diminished transport capability of ASCT1 caused by instability of transporter and impeded transport cycle.
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