Pharmacological inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 suppresses epidermal growth factor receptor-mediated tumor growth and angiogenesis.
Pharmacological inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 suppresses epidermal growth factor receptor-mediated tumor growth and angiogenesis.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0040576
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Donnini S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Finetti F;Terzuoli E;Bocci E;Coletta I;Polenzani L;Mangano G;Alisi MA;Cazzolla N;Giachetti A;Ziche M;Donnini S
通过删除微粒体前列腺素 E 合酶-1 (mPGES-1) 基因来阻断前列腺素 (PG) E2 的产生，可减少异种移植肿瘤的体外和体内肿瘤细胞增殖。迄今为止，mPGES-1 药理学抑制的治疗潜力尚未阐明。 PGE2 通过多种信号通路（包括表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路）促进上皮肿瘤进展。在这里，我们在体外和体内评估了 AF3485（一种新型人类 mPGES-1 抑制剂家族的化合物）在携带过表达 EGFR 的人 A431 异种移植物的小鼠中的抗肿瘤活性。用白细胞介素-1β (IL-1β) 处理人细胞系 A431 会增加 mPGES-1 表达、PGE2 产生并诱导 EGFR 磷酸化、血管内皮生长因子 (VEGF) 和成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2) 表达。 AF3485 减少 PGE2 的产生，无论是在静止状态还是在 IL-1β 刺激的细胞中。 AF3485 消除了 IL-1β 诱导的 EGFR 激活，降低 VEGF 和 FGF-2 表达以及肿瘤介导的内皮管形成。在体内，在 A431 异种移植物中，亚长期施用 AF3485 可减少肿瘤生长，其作用与抑制 EGFR 信号传导和肿瘤微血管稀疏有关。事实上，我们观察到从治疗小鼠移植的肿瘤中 EGFR 磷酸化以及 VEGF 和 FGF-2 表达降低。我们的工作表明，mPGES-1 的药理抑制作用通过抑制 PGE2 介导的 EGFR 信号传导和损害肿瘤相关的血管生成来减少鳞状癌的生长。这些结果强调了 mPGES-1 抑制剂作为能够控制肿瘤生长的药物的潜力。
Blockade of Prostaglandin (PG) E2 production via deletion of microsomal Prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1) gene reduces tumor cell proliferation in vitro and in vivo on xenograft tumors. So far the therapeutic potential of the pharmacological inhibition of mPGES-1 has not been elucidated. PGE2 promotes epithelial tumor progression via multiple signaling pathways including the epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway. Here we evaluated the antitumor activity of AF3485, a compound of a novel family of human mPGES-1 inhibitors, in vitro and in vivo, in mice bearing human A431 xenografts overexpressing EGFR. Treatment of the human cell line A431 with interleukin-1beta (IL-1β) increased mPGES-1 expression, PGE2 production and induced EGFR phosphorylation, and vascular endothelial growth factor (VEGF) and fibroblast growth factor-2 (FGF-2) expression. AF3485 reduced PGE2 production, both in quiescent and in cells stimulated by IL-1β. AF3485 abolished IL-1β-induced activation of the EGFR, decreasing VEGF and FGF-2 expression, and tumor-mediated endothelial tube formation. In vivo, in A431 xenograft, AF3485, administered sub-chronically, decreased tumor growth, an effect related to inhibition of EGFR signalling, and to tumor microvessel rarefaction. In fact, we observed a decrease of EGFR phosphorylation, and VEGF and FGF-2 expression in tumours explanted from treated mice. Our work demonstrates that the pharmacological inhibition of mPGES-1 reduces squamous carcinoma growth by suppressing PGE2 mediated-EGFR signalling and by impairing tumor associated angiogenesis. These results underscore the potential of mPGES-1 inhibitors as agents capable of controlling tumor growth.
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影响因子：
29.4
作者：
Lu D;Han C;Wu T
通讯作者：
Wu T
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-09-0788
发表时间：
2010-03-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Menter DG;Schilsky RL;DuBois RN
通讯作者：
DuBois RN
影响因子：
5.8
作者：
Bruno, Annalisa;Di Francesco, Luigia;Patrignani, Paola
通讯作者：
Patrignani, Paola
影响因子：
4.8
作者：
Buchanan, FG;Wang, DZ;DuBois, RN
通讯作者：
DuBois, RN
影响因子：
11.5
作者：
Golijanin, D;Tan, JY;Dannenberg, AJ
通讯作者：
Dannenberg, AJ