PKC downregulation upon rapamycin treatment attenuates mitochondrial disease.
PKC downregulation upon rapamycin treatment attenuates mitochondrial disease.
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DOI：
10.1038/s42255-020-00319-x
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发表时间：
2020-12
影响因子：
20.8
通讯作者：
Villén J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Martin-Perez M;Grillo AS;Ito TK;Valente AS;Han J;Entwisle SW;Huang HZ;Kim D;Yajima M;Kaeberlein M;Villén J
Leigh综合征是由线粒体功能缺陷引起的致命性神经代谢紊乱。雷帕霉素抑制mTOR可减弱Leigh综合征小鼠模型（Ndufs 4 KO小鼠）的疾病进展;然而，拯救机制尚不清楚。在这里，我们确定PKC下调介导的Ndufs 4基因敲除小鼠的雷帕霉素治疗的有益效果的关键事件。评估雷帕霉素对Ndufs 4 KO小鼠脑蛋白质组和磷酸化蛋白质组的影响，我们发现雷帕霉素恢复线粒体蛋白质水平，抑制通过两种mTOR复合物的信号传导，并降低多种蛋白激酶C（PKC）亚型的丰度和活性。PKC抑制剂的施用增加了Ndufs 4 KO小鼠的存活率，延迟了神经功能缺损，防止了毛发脱落，并减少了炎症。因此，PKC可能是治疗严重线粒体疾病的可行的治疗靶点。关于研究设计的进一步信息可在与本文链接的《自然研究报告摘要》中找到。
Leigh syndrome is a fatal neurometabolic disorder caused by defects in mitochondrial function. mTOR inhibition with rapamycin attenuates disease progression in a mouse model of Leigh syndrome (Ndufs4 KO mouse); however, the mechanism of rescue is unknown. Here we identify PKC downregulation as a key event mediating the beneficial effects of rapamycin treatment of Ndufs4 KO mice. Assessing the impact of rapamycin on the brain proteome and phosphoproteome of Ndufs4 KO mice we find that rapamycin restores mitochondrial protein levels, inhibits signaling through both mTOR complexes, and reduces the abundance and activity of multiple protein kinase C (PKC) isoforms. Administration of PKC inhibitors increases survival, delays neurological deficits, prevents hair loss, and decreases inflammation in Ndufs4 KO mice. Thus, PKC may be a viable therapeutic target for treating severe mitochondrial disease. Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article.
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DOI：
10.1038/nrd3871
发表时间：
2012-12
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
16
作者：
Loewith, R;Jacinto, E;Hall, MN
通讯作者：
Hall, MN
DOI：
10.1073/pnas.1717065115
发表时间：
2018-02-13
影响因子：
11.1
作者：
Fang, Yimin;Hill, Cristal M.;Bartke, Andrzej
通讯作者：
Bartke, Andrzej
影响因子：
11.2
作者：
Darin, N;Oldfors, A;Tulinius, M
通讯作者：
Tulinius, M
影响因子：
64.8
作者：
Hebert-Chatelain, Etienne;Desprez, Tifany;Marsicano, Giovanni
通讯作者：
Marsicano, Giovanni