Cardiac troponin I R193H mutant interacts with HDAC1 to repress phosphodiesterase 4D expression in cardiomyocytes.
Cardiac troponin I R193H mutant interacts with HDAC1 to repress phosphodiesterase 4D expression in cardiomyocytes.
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心肌肌钙蛋白 I R193H 突变体与 HDAC1 相互作用抑制心肌细胞中磷酸二酯酶 4D 表达
DOI：
10.1016/j.gendis.2020.01.004
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发表时间：
2021-07
期刊：
影响因子：
6.8
通讯作者：
Tian J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao W;Qian Lu;Luo J;Pan B;Liu LJ;Tian J
心肌肌钙蛋白I（cTnI）是参与心脏收缩调节的细丝的亚基。突变的cTnI解释了与限制性心肌病（RCM）相关的大多数基因突变。我们先前发现cTnIR 193 H突变的RCM小鼠磷酸二酯酶4D（PDE 4D）降低，突变的cTnI可能参与PDE 4D降低。本研究旨在阐明cTnIR 193 H突变体作为基因调节剂的新作用。心肌细胞中cTnIR 193 H突变体的过表达显示PDE 4D蛋白表达降低，而组蛋白去乙酰化酶1（HDAC 1）的富集沿着增加，同时PDE 4D启动子中乙酰化赖氨酸4（acH 3 K4）和9（acH 3 K9）水平降低。HDAC 1过表达还可通过降低acH 3 K4和acH 3 K9水平下调PDE 4D。Co-IP分析显示cTnIR 193 H突变体与HDAC 1的结合能力较野生型cTnI增强。EGCG作为HDAC 1抑制剂可减弱cTnIR 193 H-HDAC 1相互作用的强度，并减轻PDE 4D表达的降低。总之，我们的数据表明cTnIR 193 H突变体可以通过HDAC 1相关的组蛋白去乙酰化修饰抑制心肌细胞中PDE 4D的表达。与cTnI在细胞质中的典型功能不同，我们的研究表明，cTnI突变体在细胞核中调节基因表达的新作用。
Cardiac Troponin I (cTnI) is a subunit of the thin filament involved in regulation of heart contraction. Mutated cTnI accounts for most genetic mutations associated with restrictive cardiomyopathy (RCM). We previously found phosphodiesterase 4D (PDE4D) decreased in RCM mice with cTnIR193H mutation and the mutant cTnI might be involved in PDE4D reduction. This study aims to elucidate a novel role of cTnIR193H mutant as a gene regulator. Overexpression of cTnIR193H mutant in cardiomyocytes showed decrease in PDED4D protein expression, while the enrichment of histone deacetylase 1 (HDAC1) was increased along with decreases in acetylated lysine 4 (acH3K4) and 9 (acH3K9) levels in the PDE4D promoter. HDAC1 overexpression could also downregulate PDE4D via reducing acH3K4 and acH3K9 levels. Co-IP assays showed that cTnIR193H mutant owed increased binding ability to HDAC1 compared with wild type cTnI. EGCG as a HDAC1 inhibitor could diminish the strength of cTnIR193H-HDAC1 interactions and alleviate the reduction in PDE4D expression. Together, our data indicated that cTnIR193H mutant could repress PDE4D expression in cardiomyocytes through HDAC1 associated histone deacetylation modification. Unlike the typical function of cTnI in cytoplasm, our study suggested a novel role of cTnI mutants in nuclei in regulating gene expression.
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10.3724/sp.j.1263.2011.00168
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