The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells.
The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells.
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DOI：
10.1038/srep11305
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发表时间：
2015-06-11
影响因子：
4.6
通讯作者：
Nakano T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Amornwichet N;Oike T;Shibata A;Nirodi CS;Ogiwara H;Makino H;Kimura Y;Hirota Y;Isono M;Yoshida Y;Ohno T;Kohno T;Nakano T
碳离子放射治疗(CIRT)有望治疗不能手术的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，这是一种使用X射线进行标准放化疗控制不佳的疾病。由于CIRT是一种极其有限的医疗资源，选择可能从中受益的非小细胞肺癌患者是很重要的；然而，对CIRT反应的生物学预测因素是不明确的。本研究探讨了非小细胞肺癌中EGFR和KRAS的突变状态、驱动基因的频繁突变以及碳离子射线照射的相对生物效应(RBE)之间的关系。对15个不同EGFR/KRAS突变状态的NSCLC细胞和表达野生型和突变型EGFR的等基因NSCLC细胞的评价表明，EGFR突变的NSCLC细胞表现出较低的RBE，而KRAS突变的NSCLC细胞没有表现出较低的RBE。这归因于(I)EGFR突变细胞对X射线的高敏感性，因为EGFR突变与非同源末端连接缺陷有关，这是DNA双链断裂(DSB)修复的主要途径，以及(Ii)无论EGFR突变状态如何，碳离子束对碳离子束诱导的DSB修复不良导致强大的细胞杀伤作用。这些数据强调了EGFR突变状态作为CIRT疗效预测指标的潜力，即CIRT可能在EGFR突变阴性的非小细胞肺癌中显示出较高的治疗指数。
Carbon-ion radiotherapy (CIRT) holds promise to treat inoperable locally-advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC), a disease poorly controlled by standard chemoradiotherapy using X-rays. Since CIRT is an extremely limited medical resource, selection of NSCLC patients likely to benefit from it is important; however, biological predictors of response to CIRT are ill-defined. The present study investigated the association between the mutational status of EGFR and KRAS, driver genes frequently mutated in NSCLC, and the relative biological effectiveness (RBE) of carbon-ion beams over X-rays. The assessment of 15 NSCLC lines of different EGFR/KRAS mutational status and that of isogenic NSCLC lines expressing wild-type or mutant EGFR revealed that EGFR-mutant NSCLC cells, but not KRAS-mutant cells, show low RBE. This was attributable to (i) the high X-ray sensitivity of EGFR-mutant cells, since EGFR mutation is associated with a defect in non-homologous end joining, a major pathway for DNA double-strand break (DSB) repair, and (ii) the strong cell-killing effect of carbon-ion beams due to poor repair of carbon-ion beam-induced DSBs regardless of EGFR mutation status. These data highlight the potential of EGFR mutation status as a predictor of response to CIRT, i.e., CIRT may show a high therapeutic index in EGFR mutation-negative NSCLC.
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