An APC/C inhibitor stabilizes cyclin B1 by prematurely terminating ubiquitination.
An APC/C inhibitor stabilizes cyclin B1 by prematurely terminating ubiquitination.
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DOI：
10.1038/nchembio.801
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发表时间：
2012-02-26
影响因子：
14.8
通讯作者：
King, Randall W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zeng, Xing;King, Randall W.
后期促进复合体/环体(APC)是一种退出有丝分裂所必需的泛素连接酶。我们先前的研究表明，TAME通过与APC激活剂CDC20的C端IR-Tail竞争APC结合来抑制APC依赖的蛋白降解。在这里，我们证明了在没有APC底物的情况下，TAME通过促进Cdc20在其N-末端区域的自动泛素化而从APC中排出Cdc20。细胞周期蛋白B1通过促进游离的CDC20与APC的结合和抑制CDC20的自身泛素化来拮抗TAME的作用。然而，TAME通过两种机制稳定非洲爪哇提取物中的细胞周期蛋白B1。首先，它降低了APCCDc20/细胞周期蛋白B1复合体的kcat，而不影响Km，减缓了未修饰的细胞周期蛋白B1的初始泛素化。其次，随着细胞周期蛋白B1变得泛素化，在TAME存在的情况下，它失去了促进CDC20与APC结合的能力。结果，细胞周期蛋白B1泛素化在达到蛋白分解所需的阈值之前终止。
The Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome (APC) is a ubiquitin ligase required for exit from mitosis. We previously showed that Tosyl Arginine Methyl Ester (TAME) inhibits APC-dependent proteolysis by competing with the C-terminal IR-tail of the APC activator Cdc20 for APC binding. Here we show that in the absence of APC substrates, TAME ejects Cdc20 from the APC by promoting Cdc20 auto-ubiquitination in its N-terminal region. Cyclin B1 antagonizes TAME's effect by promoting binding of free Cdc20 to the APC and suppressing Cdc20 auto-ubiquitination. Nevertheless, TAME stabilizes cyclin B1 in Xenopus extract by two mechanisms. First, it reduces the kcat of the APCCdc20/cyclin B1 complex without affecting the Km, slowing the initial ubiquitination of unmodified cyclin B1. Second, as cyclin B1 becomes ubiquitinated, it loses its ability to promote Cdc20 binding to the APC in the presence of TAME. As a result, cyclin B1 ubiquitination terminates before reaching the threshold necessary for proteolysis.
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