Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma.
Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma.
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DOI：
10.1126/science.aan5951
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发表时间：
2018-02-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Van Allen EM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miao D;Margolis CA;Gao W;Voss MH;Li W;Martini DJ;Norton C;Bossé D;Wankowicz SM;Cullen D;Horak C;Wind-Rotolo M;Tracy A;Giannakis M;Hodi FS;Drake CG;Ball MW;Allaf ME;Snyder A;Hellmann MD;Ho T;Motzer RJ;Signoretti S;Kaelin WG Jr;Choueiri TK;Van Allen EM
靶向程序性细胞死亡-1受体（PD-1）的免疫检查点抑制剂改善了一部分肾透明细胞癌（ccRCC）患者的生存率。为了鉴定与抗PD-1单药治疗反应相关的ccRCC基因组改变，我们对35例患者的转移性ccRCC进行了全外显子组测序。我们发现临床获益与PBRM 1基因的功能缺失突变相关（p=0.012），该基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物（PBAF亚型）的一个亚基。我们在63名单独接受PD-（L）1阻断治疗或与抗CTLA-4治疗联合治疗的ccRCC患者的独立验证队列中证实了这一发现（p=0.0071）。PBAF缺陷型ccRCC细胞系和PBRM 1缺陷型肿瘤的基因表达分析显示JAK/STAT、缺氧和免疫信号传导途径中的转录输出改变。ccRCC中的PBRM 1缺失可能会改变整体肿瘤细胞表达谱，从而影响对免疫检查点治疗的反应性。
Immune checkpoint inhibitors targeting the programmed cell death-1 receptor (PD-1) improve survival in a subset of patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). To identify genomic alterations in ccRCC that correlate with response to anti-PD-1 monotherapy, we performed whole exome sequencing of metastatic ccRCC from 35 patients. We found that clinical benefit was associated with loss-of-function mutations in the PBRM1 gene (p=0.012), which encodes a subunit of a SWI/SNF chromatin remodeling complex (the PBAF subtype). We confirmed this finding in an independent validation cohort of 63 ccRCC patients treated with PD-(L)1 blockade therapy alone or in combination with anti-CTLA-4 therapies (p=0.0071). Gene expression analysis of PBAF-deficient ccRCC cell lines and PBRM1-deficient tumors revealed altered transcriptional output in JAK/STAT, hypoxia, and immune signaling pathways. PBRM1 loss in ccRCC may alter global tumor cell expression profiles to influence responsiveness to immune checkpoint therapy.
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影响因子：
8.4
作者：
Eisenhauer, E. A.;Therasse, P.;Verweij, J.
通讯作者：
Verweij, J.
哺乳动物SWI/SNF复合物的蛋白质组学和生物信息学分析确定了在人类恶性肿瘤中的广泛作用。
影响因子：
30.8
作者：
Kadoch, Cigall;Hargreaves, Diana C.;Hodges, Courtney;Elias, Laura;Ho, Lena;Ranish, Jeff;Crabtree, Gerald R.
通讯作者：
Crabtree, Gerald R.
DOI：
10.3233/kca-160003
发表时间：
2017-07-26
期刊：
Kidney cancer (Clifton, Va.)
影响因子：
--
作者：
Carlo MI;Manley B;Patil S;Woo KM;Coskey DT;Redzematovic A;Arcila M;Ladanyi M;Lee W;Chen YB;Lee CH;Feldman DR;Hakimi AA;Motzer RJ;Hsieh JJ;Voss MH
通讯作者：
Voss MH
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-12-3886
发表时间：
2013-06-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Hakimi AA;Ostrovnaya I;Reva B;Schultz N;Chen YB;Gonen M;Liu H;Takeda S;Voss MH;Tickoo SK;Reuter VE;Russo P;Cheng EH;Sander C;Motzer RJ;Hsieh JJ;ccRCC Cancer Genome Atlas (KIRC TCGA) Research Network investigators
通讯作者：
ccRCC Cancer Genome Atlas (KIRC TCGA) Research Network investigators
影响因子：
64.5
作者：
Rooney MS;Shukla SA;Wu CJ;Getz G;Hacohen N
通讯作者：
Hacohen N