Protein kinase A controls the hexosamine pathway by tuning the feedback inhibition of GFAT-1.
Protein kinase A controls the hexosamine pathway by tuning the feedback inhibition of GFAT-1.
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DOI：
10.1038/s41467-021-22320-y
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发表时间：
2021-04-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Denzel MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ruegenberg S;Mayr FAMC;Atanassov I;Baumann U;Denzel MS
己糖胺途径（HP）是关键的合成代谢途径，其产物尿苷5 '-二磷酸-N-乙酰基-D-葡糖胺（UDP-GlcNAc）是哺乳动物糖基化过程的必需前体。在秀丽隐杆线虫中，它调节ER应激反应和HP激活延长寿命。高度保守的谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶1（GFAT-1）是HP的限速酶。GFAT-1活性受UDP-GlcNAc反馈抑制和蛋白激酶A（PKA）磷酸化调节。然而，GFAT-1磷酸化的分子后果仍然知之甚少。在此，我们鉴定了GFAT-1 R203 H取代，其提高了C.优美的在人GFAT-1中，R203 H取代干扰UDP-GlcNAc抑制和PKA介导的Ser 205磷酸化。我们的数据表明，磷酸化影响两个GFAT-1结构域的相互作用，以控制催化活性。值得注意的是，Ser 205磷酸化具有两种可辨别的作用：其降低基线GFAT-1活性并消除UDP-GlcNAc反馈抑制。PKA通过解偶联GFAT-1的代谢反馈回路来控制HP。谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶1（GFAT-1）是产生尿苷5 '-二磷酸-N-乙酰基-D-葡糖胺（UDP-GlcNAc）（一种必需的糖基化前体）的己糖胺途径中的限速酶。在这里，作者剖析了蛋白激酶A（PKA）介导的磷酸化调控GFAT-1的机制。
The hexosamine pathway (HP) is a key anabolic pathway whose product uridine 5’-diphospho-N-acetyl-D-glucosamine (UDP-GlcNAc) is an essential precursor for glycosylation processes in mammals. It modulates the ER stress response and HP activation extends lifespan in Caenorhabditis elegans. The highly conserved glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase 1 (GFAT-1) is the rate-limiting HP enzyme. GFAT-1 activity is modulated by UDP-GlcNAc feedback inhibition and via phosphorylation by protein kinase A (PKA). Molecular consequences of GFAT-1 phosphorylation, however, remain poorly understood. Here, we identify the GFAT-1 R203H substitution that elevates UDP-GlcNAc levels in C. elegans. In human GFAT-1, the R203H substitution interferes with UDP-GlcNAc inhibition and with PKA-mediated Ser205 phosphorylation. Our data indicate that phosphorylation affects the interactions of the two GFAT-1 domains to control catalytic activity. Notably, Ser205 phosphorylation has two discernible effects: it lowers baseline GFAT-1 activity and abolishes UDP-GlcNAc feedback inhibition. PKA controls the HP by uncoupling the metabolic feedback loop of GFAT-1. The glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase 1 (GFAT-1) is the rate-limiting enzyme in the hexosamine pathway producing uridine 5’-diphospho-N-acetyl-D-glucosamine (UDP-GlcNAc), an essential glycosylation precursor. Here, the authors dissect the mechanisms of GFAT-1 regulation by protein kinase A (PKA)-mediated phosphorylation.
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影响因子：
4.4
作者：
Cox, Juergen;Neuhauser, Nadin;Mann, Matthias
通讯作者：
Mann, Matthias
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3.7
作者：
Doitsidou M;Poole RJ;Sarin S;Bigelow H;Hobert O
通讯作者：
Hobert O
影响因子：
2.1
作者：
Eguchi, Satoshi;Oshiro, Noriko;Yonezawa, Kazuyoshi
通讯作者：
Yonezawa, Kazuyoshi
影响因子：
4.8
作者：
Chang, Q;Su, KH;Kudlow, JE
通讯作者：
Kudlow, JE