PKR Binds Enterovirus IRESs, Displaces Host Translation Factors, and Impairs Viral Translation to Enable Innate Antiviral Signaling.
PKR Binds Enterovirus IRESs, Displaces Host Translation Factors, and Impairs Viral Translation to Enable Innate Antiviral Signaling.
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对于除小核糖核酸病毒科之外的 RNA 病毒科，病毒 RNA 传感包括 Toll 样受体和/或 RIG-I。小核糖核酸病毒 RNA 的 5' 末端被基因组相关蛋白屏蔽，主要被 MDA5 识别。这对于适应性免疫具有重要影响，因为 I 型干扰素 (IFN) 释放的 MDA5 特异性模式对于 CD4+T 细胞 TH1 极化和 CD8+T 细胞启动是最佳的。我们正在利用这一原理进行重组脊髓灰质炎病毒 (PV)、PVSRIPO 的癌症免疫治疗，这是一种含有 2 型鼻病毒内部核糖体进入位点 (IRES) 的 1 型 (Sabin) PV 疫苗。在这里，我们表明，PVSRIPO 引发的 MDA5 信号传导先于双链 (ds)RNA 激活蛋白激酶 (PKR) 对 IRES 的早期感知。 PKR 与 IRES 茎环结构域 5-6 结合导致二聚化和自激活，取代宿主翻译起始因子，并抑制病毒蛋白合成。早期 PKR 介导的抗病毒反应缓和了早期的病毒翻译和致细胞病变病毒蛋白酶的活性，从而加剧了 MDA5 对 PVSRIPO 感染的先天炎症反应。
For RNA virus families except Picornaviridae, viral RNA sensing includes Toll-like receptors and/or RIG-I. Picornavirus RNAs, whose 5′ termini are shielded by a genome-linked protein, are predominately recognized by MDA5. This has important ramifications for adaptive immunity, as MDA5-specific patterns of type-I interferon (IFN) release are optimal for CD4+T cell TH1 polarization and CD8+T cell priming. We are exploiting this principle for cancer immunotherapy with recombinant poliovirus (PV), PVSRIPO, the type 1 (Sabin) PV vaccine containing a rhinovirus type 2 internal ribosomal entry site (IRES). Here we show that PVSRIPO-elicited MDA5 signaling is preceded by early sensing of the IRES by the double-stranded (ds)RNA-activated protein kinase (PKR). PKR binding to IRES stem-loop domains 5–6 led to dimerization and autoactivation, displaced host translation initiation factors, and suppressed viral protein synthesis. Early PKR-mediated antiviral responses tempered incipient viral translation and the activity of cytopathogenic viral proteinases, setting up accentuated MDA5 innate inflammation in response to PVSRIPO infection.
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影响因子：
17.1
作者：
Brown MC;Holl EK;Boczkowski D;Dobrikova E;Mosaheb M;Chandramohan V;Bigner DD;Gromeier M;Nair SK
通讯作者：
Nair SK
DOI：
10.1073/pnas.0403998101
发表时间：
2004-09-14
影响因子：
11.1
作者：
Dufresne, AT;Gromeier, M
通讯作者：
Gromeier, M
影响因子：
12.4
作者：
Goetz, Christian;Everson, Richard G.;Gromeier, Matthias
通讯作者：
Gromeier, Matthias
影响因子：
5.4
作者：
Gromeier, M;Bossert, B;Wimmer, E
通讯作者：
Wimmer, E
影响因子：
5.4
作者：
Brown, Michael C.;Dobrikov, Mikhail I.;Gromeier, Matthias
通讯作者：
Gromeier, Matthias