Mice lacking the mitochondrial exonuclease MGME1 accumulate mtDNA deletions without developing progeria.
Mice lacking the mitochondrial exonuclease MGME1 accumulate mtDNA deletions without developing progeria.
复制标题
DOI：
10.1038/s41467-018-03552-x
复制
发表时间：
2018-03-23
影响因子：
16.6
通讯作者：
Milenkovic D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Matic S;Jiang M;Nicholls TJ;Uhler JP;Dirksen-Schwanenland C;Polosa PL;Simard ML;Li X;Atanassov I;Rackham O;Filipovska A;Stewart JB;Falkenberg M;Larsson NG;Milenkovic D
哺乳动物线粒体 DNA (mtDNA) 的复制是一个重要的过程，需要高保真度和多层次的控制，以确保线粒体功能正常。最近报道线粒体疾病患者存在线粒体基因组维持核酸外切酶 1 (MGME1) 基因突变。在这里，为了研究疾病病理生理学，我们培育了 Mgme1 敲除小鼠，并报告纯合敲除会导致 mtDNA 耗尽和多重缺失。 Mgme1 敲除小鼠的不同组织中 mtDNA 复制停滞表型差异很大。 MGME1 缺陷的小鼠积累了一种长线性亚基因组 mtDNA 种类，类似于 mtDNA 突变小鼠中发现的 mtDNA 种类，但不会出现早衰症。这一发现解决了长期存在的争论，表明 mtDNA 点突变是 mtDNA 突变小鼠早衰的主要原因。我们还提出了 MGME1 在 mtDNA 控制区末端的复制和转录终止调节中的作用。线粒体 DNA 突变小鼠的过早衰老是否是由线粒体 DNA 的点突变或缺失引起的，一直存在争议。 Matic 等人培育了 Mgme1 基因敲除小鼠，并在此表明这些小鼠具有组织特异性复制停滞并积累删除的 mtDNA，而不会出现早衰症。
Replication of mammalian mitochondrial DNA (mtDNA) is an essential process that requires high fidelity and control at multiple levels to ensure proper mitochondrial function. Mutations in the mitochondrial genome maintenance exonuclease 1 (MGME1) gene were recently reported in mitochondrial disease patients. Here, to study disease pathophysiology, we generated Mgme1 knockout mice and report that homozygous knockouts develop depletion and multiple deletions of mtDNA. The mtDNA replication stalling phenotypes vary dramatically in different tissues of Mgme1 knockout mice. Mice with MGME1 deficiency accumulate a long linear subgenomic mtDNA species, similar to the one found in mtDNA mutator mice, but do not develop progeria. This finding resolves a long-standing debate by showing that point mutations of mtDNA are the main cause of progeria in mtDNA mutator mice. We also propose a role for MGME1 in the regulation of replication and transcription termination at the end of the control region of mtDNA. It has been debated whether premature ageing in mitochondrial DNA mutator mice is driven by point mutations or deletions of mtDNA. Matic et al generate Mgme1 knockout mice and show here that these mice have tissue-specific replication stalling and accumulate deleted mtDNA, without developing progeria.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.5
作者：
Ameur A;Stewart JB;Freyer C;Hagström E;Ingman M;Larsson NG;Gyllensten U
通讯作者：
Gyllensten U
影响因子：
13.6
作者：
Kühl I;Miranda M;Posse V;Milenkovic D;Mourier A;Siira SJ;Bonekamp NA;Neumann U;Filipovska A;Polosa PL;Gustafsson CM;Larsson NG
通讯作者：
Larsson NG
影响因子：
7.7
作者：
Kühl I;Miranda M;Atanassov I;Kuznetsova I;Hinze Y;Mourier A;Filipovska A;Larsson NG
通讯作者：
Larsson NG
影响因子：
5.6
作者：
BOGENHAGEN, D;CLAYTON, DA
通讯作者：
CLAYTON, DA
DOI：
10.1073/pnas.1512131112
发表时间：
2015-09-08
影响因子：
11.1
作者：
Kukat, Christian;Davies, Karen M.;Larsson, Nils-Goeran
通讯作者：
Larsson, Nils-Goeran