Germinal Center Selection and Affinity Maturation Require Dynamic Regulation of mTORC1 Kinase.
Germinal Center Selection and Affinity Maturation Require Dynamic Regulation of mTORC1 Kinase.
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DOI：
10.1016/j.immuni.2017.06.005
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发表时间：
2017-06-20
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Victora GD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ersching J;Efeyan A;Mesin L;Jacobsen JT;Pasqual G;Grabiner BC;Dominguez-Sola D;Sabatini DM;Victora GD
在抗体亲和力成熟期间，生发中心（GC）B细胞在亮区（LZ）中的亲和力驱动的选择与暗区（DZ）中的增殖和体细胞超变之间循环。尽管GC B细胞的选择是由LZ中递送的抗原依赖性信号触发的，但DZ增殖在不存在此类信号的情况下发生。我们发现，由T细胞触发的阳性选择有助于激活雷帕霉素复合物1（mTORC 1）的机制靶点，从而促进支持DZ增殖的合成代谢程序。在生长之前阻断mTORC1阻止了克隆扩增，而在细胞达到峰值大小之后阻断几乎没有影响。相反，组成型活性mTORC1导致DZ富集，但竞争力丧失和亲和力成熟受损。因此，mTORC 1激活是在DZ增殖之前为B细胞提供燃料所必需的，而不是允许细胞周期本身进行，并且必须在循环再进入期间动态调节以确保有效的基于亲和力的选择。
During antibody affinity maturation, germinal center (GC) B cells cycle between affinity-driven selection in the light zone (LZ) and proliferation and somatic hypermutation in the dark zone (DZ). Although selection of GC B cells is triggered by antigen-dependent signals delivered in the LZ, DZ proliferation occurs in the absence of such signals. We show that positive selection triggered by T cell help activates the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), which promotes the anabolic program that supports DZ proliferation. Blocking mTORC1 prior to growth prevented clonal expansion, whereas blockade after cells reached peak size had little to no effect. Conversely, constitutively active mTORC1 led to DZ enrichment but loss of competitiveness and impaired affinity maturation. Thus, mTORC1 activation is required for fueling B cells prior to DZ proliferation rather than for allowing cell cycle progression itself, and must be regulated dynamically during cyclic re-entry to ensure efficient affinity-based selection.
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DOI：
10.1126/science.aac4919
发表时间：
2015-08-07
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gitlin AD;Mayer CT;Oliveira TY;Shulman Z;Jones MJ;Koren A;Nussenzweig MC
通讯作者：
Nussenzweig MC
影响因子：
32.4
作者：
Bannard O;Horton RM;Allen CD;An J;Nagasawa T;Cyster JG
通讯作者：
Cyster JG
影响因子：
64.8
作者：
Dominguez-Sola, David;Ying, Carol Y.;Dalla-Favera, Riccardo
通讯作者：
Dalla-Favera, Riccardo
影响因子：
4.3
作者：
AAGAARDTILLERY, KM;JELINEK, DF
通讯作者：
JELINEK, DF
影响因子：
5.3
作者：
Fingar, DC;Richardson, CJ;Blenis, J
通讯作者：
Blenis, J